2024SABCS 与宁同行 | OlympiA 6年随访结果夯实奥拉帕利辅助治疗gBRCAm、HER2- 高危eBC标准地位

摘要：OlympiA研究6年随访结果重磅公布，继续支持奥拉帕利作为携带gBRCA突变、HER2阴性、高危早期乳腺癌患者的标准治疗。

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OlympiA研究6年随访结果重磅公布，继续支持奥拉帕利作为携带gBRCA突变、HER2阴性、高危早期乳腺癌患者的标准治疗。第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）已于2024年12月10日至13日（当地时间）在美国圣安东尼奥盛大举行。近年来，PARP抑制剂的出现为BRCA突变乳腺癌患者提供了精准靶向治疗选择。其中，奥拉帕利是全球及国内首个获批上市的PARP抑制剂，其III期OlympiA研究已经于2021年和2022年分别报告了3年和4年随访结果，从根本上重新定义了乳腺癌的治疗，奠定了BRCA基因作为早期乳腺癌治疗靶点的重要地位，也表明了奥拉帕利可作为这一人群的有效治疗手段。本次SABCS大会中，III期OlympiA研究更新了6年生存随访数据（摘要号：GS1-09）[1]，进一步丰富奥拉帕利用于gBRCA突变、高危早期HER2阴性乳腺癌患者的循证医学证据。医学界肿瘤频道特邀广东省人民医院廖宁教授深入解读该研究，以启迪临床实践。

廖宁教授讲述视频

OlympiA研究结果回顾，奥拉帕利为早期乳腺癌患者提供精准靶向治疗选择

OlympiA是一项全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性III期临床研究，旨在评估奥拉帕利在携带gBRCA1/2的高危早期HER2阴性乳腺癌患者治疗中的临床价值。纳入了HER2阴性、gBRCA突变且具有高复发风险的早期乳腺癌患者，在完成新辅助治疗、辅助治疗及局部治疗后按1:1随机接受为期1年的奥拉帕利（300mg bid）或安慰剂治疗，期间同步接受内分泌治疗（HR阳性）、双膦酸盐（骨转移）等辅助治疗，无二次辅助化疗。主要终点为无浸润性疾病生存期（iDFS）。

图1. OlympiA研究设计

自2014年6月至2019年5月期间，共纳入1836例患者。两组中三阴性乳腺癌患者占比分别为81.5%和82.8%，gBRCA1突变患者占比分别为71.3%和73.2%，gBRCA2突变患者占比分别为28.3%和26.1%。

2021年ASCO大会报告了OlympiA研究的首次中期分析结果，并同步发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）。截至2020年3月27日，中位随访2.5年，奥拉帕利相比安慰剂显著改善3年iDFS率和3年无远处复发生存（DDFS）率，3年iDFS率分别为85.9%和77.1%（HR=0.58，99.5%CI 0.41-0.82；P＜0.001），3年iDFS绝对获益达到8.8%。3年DDFS率分别为87.5%和80.4%（HR=0.57,99.5%CI 0.39-0.83；P＜0.001）[2]。

图2. 首次中期分析的iDFS结果

2022年ESMO Virtual Plenary大会公布了OlympiA研究的第二次总生存期（OS）中期分析结果。截至2021年7月12日，中位随访3.5年，奥拉帕利较安慰剂显著改善OS（HR=0.68，98.5%CI 0.47-0.97；P=0.009），跨越了预设的显著性临界值（P绝对值相差3.4%（95%CI -0.1%，6.8%）。亚组分析显示，无论gBRCA组、激素受体（HR）状态、既往铂类药物使用以及辅助与新辅助治疗如何，均观察到奥拉帕利的生存获益[3]。

图3. 第二次OS中期分析结果

基于这些研究成果，FDA于2022年3月11日批准奥拉帕利用于既往接受过新辅助或辅助化疗、携带gBRCA突变的高危早期HER2阴性乳腺癌成人患者的辅助治疗。目前，NCCN、ESMO、CSCO BC等国内外权威指南均推荐奥拉帕利用于gBRCA突变、HER2阴性高危早期乳腺癌患者的辅助治疗。

6年随访结果重磅出击，夯实奥拉帕利用于早期乳腺癌辅助治疗的标准地位

本次SABCS大会中，OlympiA研究报告了自首例患者入组以来10年的第三次预先指定分析结果，中位随访时间达到6.1年（最长9.6年），相比上次随访延长了2.6年[1]。

在意向治疗（ITT）人群中，奥拉帕利组的6年iDFS率达到79.6%，安慰剂组为70.3%，绝对获益9.4%（HR=0.65 95%CI：0.53-0.78），在所有预设亚组中观察到一致的iDFS获益。

图4. 6年随访iDFS结果

根据HR状态分层，在三阴性乳腺癌患者中，奥拉帕利组的6年iDFS率为80.0%，安慰剂组为70.8%（HR=0.652,95%CI 0.526-0.805）；在HR阳性患者中，6年iDFS率分别为77.5%和67.7%（HR=0.681,95%CI 0.437-1.051）。两组获益相似。

图5. 根据HR状态分层的iDFS结果

次要终点方面，ITT人群中奥拉帕利组的6年DDFS率为83.5%，安慰剂组为75.7%，绝对获益为7.8%（HR=0.65,95%CI 0.53-0.81），亚组分析同样显示了所有预设亚组的一致获益。两组的6年OS率分别为87.5%和83.2%，绝对获益为4.4%（HR=0.72,95%CI 0.56-0.93）。

图6. 6年OS率

安全性方面，随着随访时间延长，未观察到新的安全性信号，奥拉帕利组中患者新发原发恶性肿瘤更少。没有证据支持骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）风险增加。

专家点评：约90%的患者在奥拉帕利治疗6年后仍存活，进一步强调gBRCA检测的重要性大约5%~10%的乳腺癌患者携带BRCA1/2突变[4]。与散发的乳腺癌相比，BRCA基因突变乳腺癌有其独特的临床特征，如确诊年龄较小、双侧乳腺癌发病率更高，以及与其他癌症的相关性等[5]。在既往的临床实践中，HER2阴性乳腺癌的治疗策略多种多样。对于HR阳性/HER2阴性乳腺癌的辅助强化，可考虑内分泌延长治疗或联合CDK4/6抑制剂的方案，也可考虑non-pCR人群中卡培他滨的使用；对于早期TNBC患者的辅助强化治疗，多推荐以化疗为基础的强化方案，联合免疫检查点抑制剂或ADC药物等各种联合方案也正在探索中。然而，对于携带gBRCA突变的HER2阴性乳腺癌患者的辅助治疗，一直缺乏明确的靶向治疗标准。

针对具有gBRCA1/2突变的HER2阴性乳腺癌，目前已有多项研究聚焦其新辅助和辅助治疗。其中，OlympiA研究是首个且唯一在gBRCA突变、HER2阴性高复发风险早期乳腺癌患者中显示出OS获益的研究。基于OlympiA前期的研究结果，奥拉帕利已在国内外权威指南中获得了针对gBRCA突变的高危早期HER2阴性乳腺癌患者的治疗推荐。本次SABCS的更新数据显示，随着随访时间延长至中位6.1年（最长已接近10年），奥拉帕利辅助治疗1年显著延长了iDFS、DDFS和OS，各亚组获益一致，且随着随访时间延长，未观察到新的安全性信号。这些数据进一步巩固了奥拉帕利在gBRCA突变的高危早期HER2阴性乳腺癌辅助治疗中的标准地位，并强调了gBRCA基因检测在治疗决策中的重要指导意义。

2024年1月，奥拉帕利单药或与内分泌治疗联合用于gBRCA1/2突变、高危早期HER2阴性乳腺癌成人患者的辅助治疗新适应症上市申请已经被中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）正式受理。期待奥拉帕利早期乳腺癌相关适应症尽快获批，为gBRCA1/2突变的早期HER2阴性乳腺癌带来精准化治疗的新篇章。

近年来，国内外权威指南中一致推荐针对特定患者群体开展BRCA基因突变的检测，中国的专家学者已针对肿瘤患者的BRCA基因检测、数据解读和治疗方案选择陆续制定了一系列的指南与共识[4-8]，为检测人群、检测方式及结果解读提供了明确的参考。然而，目前中国人群中BRCA突变的筛查率仍然较低。随着检测技术的不断普及、检测成本的降低以及试剂盒的获批，期待未来BRCA1/2基因检测的可及性大幅提高，能够在高危、突变人群中尽早筛查和检测，及时采取干预和管理措施。同时，希望中国BRCA1/2基因的检测能够更加规范化、标准化，从而为奥拉帕利等靶向治疗药物的临床应用提供精准指导。

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