摘要：我们常常听到“注意力缺陷多动障碍”（Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD）。在很多人的印象里，它或许只是孩子“坐不住”、“爱分心”的标签。然而，对于亲历者和深入研究该领域的专业人士而言，ADHD远非如此简
我们常常听到“注意力缺陷多动障碍”（Attention Deficit Hyperactivity Disorder, ADHD）。在很多人的印象里，它或许只是孩子“坐不住”、“爱分心”的标签。然而，对于亲历者和深入研究该领域的专业人士而言，ADHD远非如此简单。它是一个复杂的、始于童年的神经发育障碍 (neurodevelopmental disorder)，影响着全球约5%的儿童和2.5%的成年人。其影响贯穿一生，与药物滥用、意外事故、失业、甚至是过早死亡等一系列严峻的负面生活结局紧密相连。
长久以来，我们知道遗传是ADHD背后最重要的推手之一，其双生子研究中的遗传度 (heritability) 高达77-88%。在过去的十年里，全基因组关联研究 (Genome-Wide Association Studies, GWAS) 以前所未有的规模，扫描了数以万计个体的基因组，成功识别了大量与ADHD风险相关的“常见”基因变异 (common genetic variants)。这些变异像沙滩上的沙粒，数量庞大，但每一个对风险的贡献都微乎其微。它们共同解释了ADHD大约20%的遗传风险，描绘了一幅“高度多基因” (highly polygenic) 的复杂画卷。
但这幅画卷并不完整。一个关键的问题悬而未决：那些虽然在人群中罕见，但一旦出现就可能产生巨大影响的“罕见”基因变异 (rare genetic variants) 呢？它们是否像是遗传海洋中的冰山，虽然大部分隐藏在水面之下，却蕴含着颠覆性的力量？
11月12日，《Nature》的研究报道“Rare genetic variants confer a high risk of ADHD and implicate neuronal biology”，为我们揭开了这片神秘水域的一角。研究人员通过一项迄今为止规模最大的外显子组测序研究，不仅精准捕获了几个能显著提高ADHD风险的罕见变异，更将我们对ADHD的生物学理解，从模糊的统计关联，推进到了具体的分子和细胞机制层面。
在探索疾病的遗传基础时，研究人员手中有两张主要的“藏宝图”：一张指向“常见变异”，另一张则指向“罕见变异”。
常见变异，通常指在人群中出现频率高于1-5%的遗传变异。GWAS研究擅长寻找这类变异。想象一下，如果一个常见变异与ADHD相关，那么在ADHD患者群体中，它的出现频率会比在健康对照群体中略高一点点。正是这“一点点”的差异，需要数万甚至数十万人的庞大样本才能被统计学方法捕捉到。迄今为止，最大的ADHD GWAS研究已经找到了数千个这样的常见变异，但它们每一个增加的风险都非常小，其比值比 (Odds Ratio, OR) 通常在1.05到1.2之间，意味着携带该变异的人患病风险仅比不携带者高出5%到20%。
而罕见变异，则是在人群中凤毛麟角的存在，频率远低于1%。它们往往是新近发生的突变，可能对蛋白质功能造成严重破坏。由于其稀有性，GWAS的方法难以捕捉它们。这就需要一种更直接、更深入的技术，外显子组测序 (Whole-Exome Sequencing, WES)。我们的基因组（Genome）是一部包含30亿个字母的“生命天书”，但其中真正编码蛋白质、直接指导生命活动的“菜谱”部分：外显子 (exome)，只占了不到2%。WES技术巧妙地跳过了广阔的非编码“空白页”，专注于解读这关键的2%，极大地提高了寻找“致命错误”的效率和性价比。
该研究的恢弘手笔，正体现在其样本规模上。研究人员对来自丹麦iPSYCH项目的8,895名ADHD患者和53,780名对照个体的外显子组数据进行了深入分析。如此庞大的WES数据集，为捕捉那些在茫茫人海中一闪而过的罕见变异提供了前所未有的统计学效力。
研究人员首先对这些罕见变异进行了“破坏力”评级。他们将最可能导致蛋白质功能丧失的变异，如产生截短蛋白的变异 (protein-truncating variants, PTVs) 和预测有严重破坏性的错义变异 (severe damaging missense variants)，归为“I类变异” (Class I variants)。这类变异好比是菜谱中的一个致命错误，比如提前加了个句号，导致做出的“菜肴”（蛋白质）残缺不全，彻底失去功能。而那些预测有中等程度破坏性的错义变异，则被归为“II类变异” (Class II variants)，它们可能只是让菜肴的“风味”稍有改变。
初步的全局分析结果便极具说服力。研究显示，与对照组相比，ADHD患者群体中显著富集了更多的“I类变异”。特别是在那些在进化上高度保守、通常不容忍功能丧失性突变的“受约束基因” (constrained genes) 中，携带I类变异使ADHD的患病风险增加了35% (OR = 1.35)。这意味着，平均每五个ADHD患者中，就有一个人携带了至少一个此类高风险的罕见变异。这个发现清晰地表明，罕见变异在ADHD的病因学中扮演着一个不可或缺的重要角色。它们不再是背景噪音，而是舞台上清晰可辨的主角。
在确认了罕见变异的普遍重要性后，研究的焦点转向了下一个更激动人心的问题：具体是哪些基因上的罕见变异在“兴风作浪”？
通过精密的基因水平负荷检验 (gene-based burden test)，研究人员从近两万个编码基因中，成功锁定了三个“重量级选手”。当这些基因发生罕见的I类或II类变异时，它们会极大地增加个体患上ADHD的风险。这三个基因分别是：
• MAP1A(Microtubule-Associated Protein 1A)： 其罕见有害变异携带者的ADHD风险，是普通人群的13.31倍(OR = 13.31)！
•ANO8(Anoctamin 8)： 风险提升更为惊人，达到了15.13倍(OR = 15.13)！
•ANK2(Ankyrin 2)： 风险也显著增加了5.55倍(OR = 5.55)。
这些数字的震撼力，需要放在整个遗传学研究的背景下才能完全体会。在GWAS的世界里，我们为发现一个OR值为1.1的常见变异而欢欣鼓舞。而这里，我们看到的是一个个位数到两位数的风险倍增。这不再是“风险的轻微倾斜”，而是“命运天平的巨大砝码”。一个携带ANO8罕见破坏性变异的个体，其患ADHD的概率，与一个随机的健康人相比，已经完全不在一个量级上。这清晰地展示了罕见变异与常见变异在效应尺度上的天壤之别。
更有趣的是，这三个基因并非“无名之辈”，它们的功能为我们揭示ADHD的神经生物学基础提供了直接线索：
• MAP1A编码一种微管相关蛋白。微管 (microtubules) 是细胞的骨架和运输系统，对于神经元的形态建成、轴突和树突的生长、以及至关重要的突触形成与稳定，都发挥着核心作用。可以想象，MAP1A的功能缺陷，可能导致神经元“脚手架”不稳，“交通线路”混乱，最终影响大脑信息处理网络的基础建设。值得注意的是，MAP1A的“兄弟”基因MAP1B的突变，已被证实会导致智力障碍和广泛的白质缺陷。
• ANK2编码的Ankyrin-2蛋白，是一种关键的“衔接蛋白” (adaptor protein)。它像一个多功能的插座，将细胞膜上的各种离子通道、黏附分子等功能元件，精准地锚定在特定的位置。在神经元中，这对于维持神经兴奋性、信号传导的精确性至关重要。ANK2早已是自闭症谱系障碍 (Autism Spectrum Disorder, ASD) 的明星风险基因，它的浮现，暗示了ADHD与自闭症在分子层面可能共享着某些病理通路。
• ANO8属于一个被称为Anoctamins的蛋白家族，它们是钙离子激活的氯离子通道。在神经元中，离子通道的正常工作是产生和传导电信号的基础。ANO8的功能异常，可能会扰乱神经细胞的电生理特性，影响其对信号的响应和处理能力。
这三个基因的功能不约而同地指向了神经元最核心的两个方面：结构（细胞骨架）和通讯（突触与离子通道）。这不再是间接的猜测，而是由强大的遗传学证据直接“点名”的生物学通路。ADHD的病理基础，似乎就隐藏在这些维持神经元正常形态和功能的精密分子机器之中。
在细胞这个复杂的社会里，蛋白质从不单独行动。它们通过相互作用，形成复杂的网络，共同执行生命功能。一个风险基因被发现，往往意味着一个相关的“朋友圈”或“功能模块”可能都参与其中。那么，MAP1A, ANO8, 和 ANK2这三位“大佬”的社交网络是怎样的呢？
为了回答这个问题，研究人员采用了一种强大的蛋白质组学技术：免疫沉淀-质谱联用 (Immunoprecipitation-Mass Spectrometry, IP-MS)。这个技术的原理很巧妙：首先，利用特异性抗体像“钓鱼”一样，将我们感兴趣的“目标蛋白”（如MAP1A）从细胞裂解液中“钓”出来；在这个过程中，与目标蛋白紧密结合的“朋友蛋白”们也会被一并捕获；最后，通过高精度的质谱分析，就能鉴定出这些“朋友蛋白”的真实身份。
研究人员在人类诱导多能干细胞 (iPSCs) 分化而来的神经前体细胞 (Neural Progenitor Cells, NPCs) 和兴奋性神经元 (Excitatory Neurons, ExNs) 中，分别构建了这三个蛋白的相互作用网络 (Protein-Protein Interaction networks, PPIs)。
结果令人震惊。当他们将这些PPI网络中的“朋友蛋白”基因列表，与已知的其他神经精神疾病风险基因列表进行比对时，一个清晰的模式浮现了：
• MAP1A和ANK2的PPI网络，以及三者合并后的总网络，都显著地富集了自闭症 (ASD) 和发育迟缓 (Developmental Disorders, DDs) 的罕见变异风险基因。
• ANO8的网络也在兴奋性神经元中富集了发育迟缓和精神分裂症 (Schizophrenia) 的风险基因。
• 然而，这些网络并没有富集由GWAS发现的ADHD常见变异风险基因。
这一发现意义重大。它用分子语言证明，在罕见变异的层面上，ADHD与其他神经发育障碍（特别是自闭症）共享着深刻的生物学根源。这不仅仅是临床症状上的重叠，更是分子通路上的趋同。ADHD风险蛋白的“合作伙伴”，很多本身就是自闭症的风险蛋白。这提示我们，这些看似独立的疾病诊断标签，在底层可能源于同一个核心的神经发育分子网络的失调。这为我们理解为何ADHD和自闭症经常“共病”(comorbid) 出现，提供了一个强有力的生物学解释。
找到了风险基因和它们的“社交网络”，下一个逻辑问题便是：这些基因在人类大脑发育的哪个时间、哪个地点（细胞类型）发挥作用？
时间维度：贯穿生命全程的影响
研究人员利用公开的BrainSpan数据库，分析了这批新发现的罕见变异风险基因（排名前20的基因）在人脑从胚胎期到成年的12个不同发育阶段的表达模式。
结果发现了一个与常见变异截然不同的规律。先前研究表明，ADHD的常见变异风险基因，其表达高峰主要集中在胚胎期，提示它们主要影响大脑的早期“蓝图”构建。然而，这次发现的罕见变异风险基因，在从产前到成年的几乎所有大脑发育阶段，其平均表达水平均显著高于背景基因。
这意味着，罕见变异对大脑的影响可能是持续性的。它们不仅可能在早期发育阶段就埋下隐患，还可能在整个生命周期中，持续影响着大脑的功能和可塑性。深入观察三个明星基因，ANO8的表达呈现出产前偏高的模式，而MAP1A则在产后表达量更高，这暗示了不同基因可能在不同的发育窗口期扮演着更为关键的角色。
空间维度：精准靶向多巴胺和GABA神经元
大脑是由数百种不同类型的细胞构成的精密器官。那么，ADHD的风险基因主要在哪类细胞中“作祟”？为了实现这种细胞层面的精准定位，研究人员运用了一种名为“单细胞疾病关联评分” (single-cell Disease Relevance Score, scDRS)的前沿分析方法。该方法可以整合单细胞测序数据和疾病基因列表，计算出每一种细胞类型与特定疾病的关联程度。
研究人员将ADHD罕见变异风险基因列表，应用到多个大脑发育的单细胞测序数据集中。结果惊人地一致和清晰：
• 在来自人类胚胎中脑和iPSC分化的中脑神经元数据中，ADHD罕见变异风险基因均显著地与多巴胺能神经元 (dopaminergic neurons)产生了强关联。
• 此外，一个强烈的信号也指向了GABA能神经元 (GABAergic neurons)，即大脑中主要的抑制性神经元。
这个发现为ADHD的核心理论：“多巴胺假说” (dopamine hypothesis) 提供了坚实的遗传学基石。我们知道，当前治疗ADHD的一线药物如哌醋甲酯（利他林），其主要作用机制就是提高突触间隙的多巴胺浓度。现在，这项研究从基因源头告诉我们，罕见变异确实倾向于在那些产生和使用多巴胺的神经元中富集，直接影响这些关键环路的功能。
而GABA能神经元的关联也同样意义非凡。大脑功能的正常运作，依赖于兴奋性信号和抑制性信号的精妙平衡。GABA能神经元的损伤可能导致大脑“刹车失灵”，表现为冲动控制困难和过度活跃，这正是ADHD的核心症状。这一发现提示，未来的ADHD治疗或许不应仅仅聚焦于多巴胺系统，靶向GABAergic系统的策略同样具有巨大的潜力。
这项研究的价值，并不仅仅停留在揭示生物学机制。它更进一步，将基因变异与个体的真实生活经历联系起来，量化了这些罕见的“遗传冲击”对人生产生的深远影响。
研究团队在一个独立的德国ADHD临床样本中，评估了罕见I类变异对智商 (IQ) 的影响。结果显示，每多携带一个位于受约束基因上的有害罕见变异，个体的IQ分数就会平均下降2.25分。这首次为罕见变异对ADHD患者认知功能的影响提供了定量的证据。
影响不止于此。通过关联丹麦的国家登记数据库，研究人员得以探究基因变异与社会经济学结局 (socioeconomic outcomes) 的关系。分析ADHD患者群体后发现：
• 教育水平：携带特定基因上PTVs的ADHD患者，其仅仅完成基础教育（小学）的可能性，比不携带这类变异的患者高出24% (OR=1.24)。
• 社会经济地位 (SES)：同样，他们陷入低社会经济地位（定义为长期失业、领取社会保障金或提前退休）的可能性，要高出28% (OR=1.28)。
当把视角拉远，与丹麦总人口进行比较时，这些数字更显触目惊心。一个携带高风险罕见变异的ADHD患者，其经历较低教育水平和较低社会经济地位的可能性，是普通健康人群的五到七倍。
这些数据冰冷而真实。它们提醒我们，ADHD绝非简单的“行为问题”或“意志力薄弱”。其深层的生物学脆弱性，会实实在在地转化为认知上的挑战，并最终在个体的教育、职业和整体人生轨迹上，投下长长的阴影。理解这一点，对于消除社会对ADHD的污名化，提供更有效的教育支持和社會保障，至关重要。
至此，我们已经看到了罕见变异的巨大威力。那么，它与我们之前熟知的、由成千上万常见变异构成的多基因风险，是何种关系呢？它们是独立起效，还是相互作用？
研究人员巧妙地将两种风险结合起来分析。他们为每个个体计算了一个“ADHD多基因风险评分” (Polygenic Risk Score, PGS)，这个分数代表了个体携带的所有常见风险变异的总负荷。然后，他们比较了在不同PGS水平的人群中，携带或不携带罕见I类变异对ADHD风险的影响。
结果呈现出一种清晰的“相加效应” (additive effect)。
想象ADHD的风险是一条向上倾斜的坡道。你的PGS决定了你的“起跑位置”。PGS越高，你的位置就越靠上，离患病阈值越近。而携带一个高风险的罕见变异，则像是在你的脚上瞬间绑上了一个推进器，让你在原有位置上被猛地向上推了一大截。
数据显示，无论个体的PGS背景风险是高是低，携带一个罕见I类变异所增加的风险都是相似的、显著的。这个增加的风险量，大致相当于将一个人的PGS从人群的最低20%提升到中间20%所带来的风险增量。
这幅图景完美地整合了ADHD遗传学的两个方面。ADHD的遗传易感性，是由两种截然不同但又可以累加的力量共同塑造的：一种是广泛存在、效应微弱的“背景噪音”（由常见变异构成），它决定了个体基础的风险水平；另一种是罕见发生、效应巨大的“致命一击”（由罕见变异构成），它能将个体直接推向或极大地靠近疾病的边缘。
这项研究，照亮了ADHD遗传学冰山下的巨大主体。它不仅识别了三个具有巨大效应的风险基因，为我们提供了进入ADHD核心病理生物学通路的大门，还系统地揭示了这些罕见变异如何通过影响特定的神经元类型、在关键的大脑发育时期发挥作用，并最终对个体的认知、教育和人生结局产生深远影响。
在理解像ADHD这样复杂的神经发育障碍时，我们需要超越简单的二元对立，将普遍与罕见、微效与强效、基因与环境、分子与行为，整合进一个更加完整和动态的框架中。每一次这样的科学突破，不仅深化了我们对疾病的认知，也为未来开发更精准的诊断工具和更有效的干预策略，带来了新的希望。对那些挣扎在ADHD困境中的个体和家庭而言，这份由基础研究所带来的深刻理解，本身就是一种强大的赋能。
参考文献
Demontis D, Duan J, Hsu YH, Pintacuda G, Grove J, Nielsen TT, Thirstrup J, Martorana M, Botts T, Satterstrom FK, Bybjerg-Grauholm J, Tsai JHY, Glerup S, Hoogman M, Buitelaar J, Klein M, Ziegler GC, Jacob C, Grimm O, Bayas M, Kobayashi NF, Kittel-Schneider S, Lesch KP, Franke B, Reif A, Agerbo E, Werge T, Nordentoft M, Mors O, Mortensen PB, Lage K, Daly MJ, Neale BM, Børglum AD. Rare genetic variants confer a high risk of ADHD and implicate neuronal biology. Nature. 2025 Nov 12. doi: 10.1038/s41586-025-09702-8. Epub ahead of print. PMID: 41224997.
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来源：生物探索一点号1