肿瘤抑制率超80%！新研究发现有望攻克癌症耐药的ERK抑制剂

摘要：癌症至今仍是全球致死率居高不下的疾病，每年夺走数百万人的生命。近年来，分子靶向治疗让肿瘤治疗迈入“精准时代”，不少患者的病情得到有效控制，但“耐药性”始终是横在治疗路上的一道难题——很多靶向药用着用着就逐渐失效，导致疾病复发、进展，急需新方案打破这一困局。

癌症至今仍是全球致死率居高不下的疾病，每年夺走数百万人的生命。近年来，分子靶向治疗让肿瘤治疗迈入“精准时代”，不少患者的病情得到有效控制，但“耐药性”始终是横在治疗路上的一道难题——很多靶向药用着用着就逐渐失效，导致疾病复发、进展，急需新方案打破这一困局。

近期，一项新研究传来振奋人心的消息：科学家成功研发出一类高选择性的ERK1/2抑制剂，不仅能精准打击肿瘤细胞，还可能破解癌症对传统靶向药的耐药问题。要理解它的作用，得先说说细胞里一条关键的“信号传递通路”——ERK/MAPK信号通路。这条通路就像细胞的“生长指挥系统”，正常情况下，它会通过“RAS→RAF→MEK→ERK”的步骤，把外界的生长信号传递到细胞核，调控细胞正常的生长、分化。可一旦通路中的RAS或BRAF基因发生突变，这个“指挥系统”就会彻底失控，变成驱动肿瘤细胞疯狂增殖、侵袭的“坏引擎”，这也是多种癌症发生、发展的核心原因。

为了阻断这个“坏引擎”，科学家此前研发了BRAF抑制剂、MEK抑制剂，在黑色素瘤等部分肿瘤治疗中取得了不错的效果。但临床中常出现一个棘手问题：肿瘤会通过让ERK1/2再次“激活”，绕开药物的抑制作用，导致治疗效果下降甚至完全失效。因此，直接瞄准通路末端的ERK1/2，相当于“釜底抽薪”式切断肿瘤的“动力源”，被认为是突破耐药的更有效策略。

不过，此前研发的ERK1/2抑制剂要么疗效有限，要么毒性较高，不少临床试验被迫提前终止。而这次新研究发现的这类抑制剂，解决了不少以往的痛点：其中的先导化合物在极低浓度（纳摩尔级，相当于十亿分之一克的量级）下，就能强效抑制ERK1/2的活性，还能精准阻止携带RAS或BRAF突变的癌细胞增殖。经过层层筛选，一款化合物脱颖而出——它的ADMET性质（药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄和毒性）和药代动力学参数都很理想，成为重点开发的候选分子。

实验室研究显示，这款候选化合物的“战斗力”十分突出：低浓度下就能显著抑制肿瘤细胞的增殖、克隆形成，还能阻止癌细胞迁移、侵袭；更能让癌细胞停在G1期（细胞生长周期的关键阶段），诱导它们凋亡（也就是肿瘤细胞“自我毁灭”）。在携带突变黑色素瘤的小鼠模型中，口服这款化合物后，肿瘤抑制率竟然超过了80%，疗效比现有活性对照药物更优，而且小鼠的安全性和耐受性都很好，没有出现严重副作用。

总体来看，这款高选择性ERK1/2抑制剂，既具备精准抑制ERK通路的活性，又有强效的抗肿瘤效果，还兼顾了安全性和选择性，为ERK靶向药物的优化和临床转化提供了新方向。未来，随着更多这类抑制剂的研发推进，或许能为那些对传统靶向药耐药的肿瘤患者，带来全新的治疗转机。