摘要：历经数年快速跟随（Fast-follow）模式的经验积累，国内众多Biotech企业已逐步迈向新靶点挖掘与靶点组合创新的高质量发展阶段。这在抗体偶联药物（ADC）的全球竞争格局中得到充分彰显。

□ 邱浩洋 陈浩

历经数年快速跟随（Fast-follow）模式的经验积累，国内众多Biotech企业已逐步迈向新靶点挖掘与靶点组合创新的高质量发展阶段。这在抗体偶联药物（ADC）的全球竞争格局中得到充分彰显。

药智数据显示，当前国内药企在ADC新靶点开发及靶点组合创新方面逐渐占据全球领先地位。据不完全统计，目前全球在研ADC涉及的靶点已超40个。其中，海外药企优势靶点约20个，占比50%；国内药企优势靶点同样在20个左右，占比持平。在临床进展方面，国内ADC对CLDN18.2与VTCN1两个靶点的研发已推进至Ⅲ期临床。

值得关注的是，国内药企还率先布局了多个创新靶点（或首次应用于ADC领域），例如康诺亚的CM518D1（靶向CDH17）、华奥泰生物的HB0052（靶向CD73）、乐普生物的MRG006A（靶向GPC3）等。（详见表）

传统靶点CLDN18.2:研发全球领跑

CLDN（紧密连接蛋白）作为邻近细胞间紧密通道的核心组成，负责调控离子、溶质等物质的跨膜运输。CLDN18是胃上皮细胞紧密连接的关键成分，包含CLDN18.1和CLDN18.2两种亚型。其中，CLDN18.2在胃癌、食管癌等恶性肿瘤中特异性高表达，成为消化道肿瘤靶向治疗的潜力靶点。

2024年10月，安斯泰来的CLDN18.2单抗Zolbetuximab获美国FDA批准上市，成为全球首款CLDN18.2靶向药物。尽管其上市过程一波三折，但为该靶点领域的药物研发奠定了基础。

药智数据显示，目前全球在研的CLDN18.2 ADC药物超20款，最快已达Ⅲ期临床试验阶段。处于该阶段的药物均为我国药企研发，包括信诺维的XNW27011、石药中奇的SYSA1801、恒瑞医药的SHR-A1904、乐普生物/康诺亚的CMG901、信达生物的IBI343及礼新医药的LM-302。

国内CLDN18.2 ADC能实现全球领跑并非偶然，而是临床需求、资本助力与政策支持等多重因素协同作用的结果。

临床需求指引研发方向。相较于海外市场，国内CLDN18.2 ADC领域快速发展的首要驱动力是庞大的临床需求。《2022全球癌症统计报告》数据显示，2022年中国胃癌新发病例数、死亡病例数分别占全球的37.0%、39.4%，患者基数庞大且临床治疗需求迫切。而传统化疗与PD-1抑制剂对晚期胃癌患者的治疗效果有限，三线治疗的中位生存期仅约半年。这种未被满足的临床需求，促使国内药企优先布局胃癌靶向治疗领域，CLDN18.2 ADC在国内的快速崛起成为必然。

此外，任何新兴产业的快速发展都离不开资本的长期赋能。对外合作方面，近3年公开披露的国内CLDN18.2 ADC对外授权合作交易不少于5起，交易总金额超150亿美元。例如，今年10月，信达生物授予武田制药IBI343在大中华区以外地区的独家权益，交易总金额最高可达114亿美元；今年5月，信诺维授予安斯泰来XNW27011在大中华区以外地区的开发和商业化权利，交易总金额最高可达15.4亿美元；2023年10月，恒瑞医药就其自主研发的SHR-A1904与默克达成独家许可协议，潜在交易总额高达14亿欧元；2023年2月，乐普生物与康诺亚以11.88亿美元将CMG901授权给阿斯利康，直接助力乐普生物2023年业绩扭亏为盈。国内方面，石药集团将SYSA1801交由承担战略品种研发使命的子公司石药中奇推进，并给予其充足的资金支持；礼新医药的多次融资均聚焦于加速LM-302的临床推进，这款ADC药物已成为多数股东对礼新医药资本认同的核心支撑。

国内CLDN18.2 ADC的快速发展，同样离不开强有力的政策支持。一方面，部分ADC药物可借助国家药监局开设的优先审评审批、特别审批等通道，加速上市进程；另一方面，多款CLDN18.2 ADC被纳入突破性治疗品种。此外，为规范和指导ADC药物的研发与申报，国家药监局药品审评中心还于2024年2月发布了《抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则》。

新兴靶点CDH17：下一个黄金赛道

如果说CLDN18.2是前几年ADC领域的“爆款”靶点，那么在2024年美国癌症研究协会（AACR）大会上集中披露临床试验数据的CDH17，则有望开启ADC领域下一个黄金赛道。

CDH17是钙依赖性蛋白质CDH超家族的非经典成员，主要在肠上皮细胞及部分胰腺导管上皮细胞中表达，在健康成人的肝细胞、食管和胃黏膜中几乎无表达。研究表明，CDH17在消化道肿瘤中呈现高表达特征，且其表达水平与患者预后及治疗反应密切相关，具备成为治疗靶点的核心潜力。

作为新兴治疗靶点，CDH17领域目前尚无新药上市，且已形成单抗、双抗、CAR-T、ADC等多技术赛道并行发展的格局，其中ADC与CAR-T是研发进展最快的两个方向。

药智数据显示，目前全球在研的CDH17 ADC药物已超20款，进入临床试验阶段的均为我国药企研发，包括康诺亚的CM518D1、宜联生物的YL217、翰森制药的HS-20110、普众发现的AMT-676、华东医药的HDM2017等。其中，康诺亚的CM518D1研发进展最快，正在开展Ⅰ/Ⅱ期临床试验。

相较于HER2、CLDN18.2等ADC赛道拥挤的靶点领域，CDH17的竞争环境相对宽松。从已披露的临床前及Ⅰ期临床试验数据来看，CDH17 ADC已展现出巨大的治疗潜力，未来国内药企有望凭借该靶点实现海外市场突破。

双抗ADC：突破瓶颈实现“1+1>2”

传统ADC通过单克隆抗体将细胞毒性药物靶向递送至肿瘤细胞、实现精准杀伤的理念已得到初步临床验证，但仍面临肿瘤异质性和耐药性等技术瓶颈。

为应对这些问题，双抗ADC应运而生。从作用机制来看，双抗ADC的双靶点特性可增强对肿瘤细胞的特异性识别与结合能力，提高药物摄取效率。研发过程中，企业通常优先选择信号通路密切相关的靶点组合，比如EGFR+c-MET、TROP2+PD-L1，通过协同抗肿瘤作用大幅提升治疗效果，实现“1+1>2”的突破。

值得关注的是，在双抗ADC领域，国内药企的领先优势甚至可能超越单抗ADC。目前，国内药企已在双表位ADC与双靶点ADC两个方向实现布局。在HER2靶点领域，正大天晴的TQB2102、轩竹生物的XZP-KM501可同时靶向HER2的ECD2和ECD4两个表位；在多靶点组合领域，康宁杰瑞的JSKN016可同时靶向HER3和TROP2，通过诱导TROP2和/或HER3阳性肿瘤细胞凋亡的叠加效应，有效抑制肿瘤生长。

双毒素ADC：技术创新抢占前沿风口

除了在新靶点和靶点组合领域保持全球领先，国内药企在ADC技术创新方面也在不断探索。2024年AACR大会上爆火的双毒素ADC，成为ADC技术领域的又一重要突破方向。

双毒素ADC的核心创新在于，可在同一抗体分子上偶联两种具有不同作用机制的细胞毒性药物，通过双毒素的协同作用实现对肿瘤细胞的多维度、高效杀伤。这种设计旨在克服单毒素ADC可能出现的耐药问题，提升药效。

继诺华率先入局双毒素ADC研发后，国内药企迅速跟进，康弘药业、宜联生物、信达生物、康宁杰瑞、普米斯、启德医药等均已布局相关管线。其中，康弘药业研发的TROP2双载荷ADC药物KH815，成为全球首个进入临床试验阶段的双毒素ADC。该药物以TROP2抗体hRS7为骨架，搭载拓扑异构酶Ⅰ抑制剂和RNA聚合酶Ⅱ抑制剂两种有效载荷，前者可抑制肿瘤细胞DNA合成与修复，导致DNA断裂；后者则作用于RNA合成过程，抑制mRNA转录与蛋白质合成，从根源抑制肿瘤细胞生长。两种毒素作用于肿瘤细胞的不同生物过程，形成强大的协同杀伤效应。

总体而言，我国药企在ADC领域展现出强劲的创新活力与发展潜力，形成多元化创新格局。在传统ADC领域，我国药企虽在HER2、EGFR等经典靶点上未能占据优势，但在CLDN18.2、CDH17、CD73等创新靶点领域实现领跑，头部研发企业均为我国药企；在双抗ADC领域，我国药企研发进度全球领先，双表位与双靶点组合均处于国际前沿；在双毒素ADC等前沿技术领域，国内药企快速布局，康弘药业KH815更成为全球首个进入临床试验阶段的双毒素ADC，实现了从“跟跑”到“领跑”的跨越。

同时，国内药企也应清醒认识到，新药研发从来不是一路坦途，目前仍面临技术优化、临床价值验证、全球市场竞争等多重挑战。未来，企业需坚持创新驱动发展战略，平衡创新与风险，不断探索ADC技术的新边界，以严谨的科学态度和扎实的临床研究为支撑，推动更多优质ADC药物走向全球，为全球肿瘤患者提供更有效的治疗选择，在全球生物医药竞争格局中占据更重要的地位。

来源：人民日报党媒平台