摘要：在2型糖尿病研究如火如荼的同时，科学家对1型糖尿病的认识也在深化。人们逐渐意识到，T1D并非简单的病毒感染或环境毒素所致，而是一场由自身免疫系统发动的“内战”，免疫细胞错误地攻击产生胰岛素的β细胞。为了验证这一学说并开发干预免疫系统的疗法，一个能够自发模拟这一

免疫的“叛变”——自身免疫学说与NOD小鼠的诞生

在2型糖尿病研究如火如荼的同时，科学家对1型糖尿病的认识也在深化。人们逐渐意识到，T1D并非简单的病毒感染或环境毒素所致，而是一场由自身免疫系统发动的“内战”，免疫细胞错误地攻击产生胰岛素的β细胞。为了验证这一学说并开发干预免疫系统的疗法，一个能够自发模拟这一过程的模型变得至关重要。

1970年代，日本科学家成功建立NOD(Non-Obese Diabetic, 非肥胖糖尿病)小鼠品系，这是第一个自发1型糖尿病模型。这种小鼠通过选择性育种获得，不依赖任何外界诱导，就会自发地出现淋巴细胞浸润胰岛（称为“胰岛炎”）。该模型在4-6个月龄自发出现自身免疫性糖尿病，β细胞被T细胞浸润破坏，类似于人类1型糖尿病。该模型的诞生标志着免疫学在糖尿病研究中的崛起，推动了免疫抑制疗法和胰岛移植的研究进展[1-2]。

●模型特点：NOD小鼠是迄今为止模拟人类T1D病理过程最成功的模型，完整地重现了从遗传易感性、免疫失耐受、胰岛炎到β细胞被完全摧毁的全过程。

●历史贡献：NOD小鼠的诞生，为T1D的免疫学研究打开了全新的大门。科学家得以在其身上研究疾病的预测标志物、筛选免疫抑制或免疫调节疗法、探索胰岛移植和干细胞治疗等前沿策略。可以说，我们今天对T1D免疫机制的绝大部分知识，都离不开NOD小鼠的贡献。

●时代局限：NOD小鼠的饲养条件对发病率影响大，且雌性发病率远高于雄性，这为实验的标准化带来了一定挑战。

模拟现代生活——饮食、环境与DIO模型的普及

进入20世纪末至21世纪，全球肥胖和2型糖尿病的发病率呈爆炸式增长，这显然无法仅用遗传因素来解释。不健康的饮食习惯和久坐的生活方式被认为是主要推手。于是，研究范式也随之转向了如何模拟“生活方式病”。

1988年，C57BL/6小鼠被用于诱导肥胖模型，通过高脂饮食(High-Fat Diet, HFD)喂养，发展出DIO（Diet-Induced Obesity）模型。这种模型模拟人类饮食诱发的肥胖和代谢紊乱，不依赖遗传突变，而是强调环境因素的影响，帮助研究生活方式干预和药物对早期糖尿病的疗效。小鼠会出现体重增加、胰岛素抵抗和轻度高血糖，但很少发展为完全糖尿病。DIO模型的优势在于贴近人类现实，适合研究饮食干预、运动和新型减肥药在预防糖尿病中的作用。

图1 DIO小鼠的体重变化及血糖检测

（模型数据节选于：https://www.cyagen.cn/mice-products/C001549）

图2 基于DIO-B6-M小鼠的药效学研究

（模型数据节选于：https://www.cyagen.cn/mice-products/C001549）

●模型特点：DIO模型并非由基因突变驱动，而是通过环境因素（饮食）与遗传背景的相互作用而发病，其病理生理进程（缓慢、渐进）与绝大多数人类T2D患者更为贴近。

●历史贡献：DIO模型因其高度的临床相关性，成为了评估新型降糖药、减肥药以及功能性食品有效性的“黄金标准”。

●时代局限：造模周期长，个体差异性较大，且其代谢紊乱的严重程度通常不如遗传性肥胖模型。

精准医学——分子靶点研究与人源化模型的革命

进入21世纪，随着分子生物学和基因编辑技术的飞速发展，糖尿病研究强调精准医学和药物开发。以近年来大放异彩的GLP-1类药物为例，GLP-1（胰高血糖素样肽-1）受体激动剂如司美格鲁肽成为热门治疗药物，但小鼠和人类的GLP-1受体存在种属差异，导致动物实验结果难以转化。2014年，科学家通过基因敲入技术创建了hGLP-1R小鼠模型，将人类GLP-1受体基因插入小鼠基因组中，使小鼠表达人类受体。该模型保留了小鼠的生理背景，但解决了种属差异问题（如小鼠GLP-1受体对某些药物的亲和力较低），便于测试针对人类的GLP-1类药物。

图3 基于B6-hGLP-1R小鼠的药效学研究

（模型数据节选于：https://www.cyagen.cn/mice-products/C001421）

糖尿病相关人源化模型（精选）

人源化模型是一项革命性的进步。它相当于在小鼠体内安装了一个“人类的靶点”，使得针对人类蛋白开发的候选药物可以直接在小鼠身上进行早期、高效、高相关性的药理药效评价，极大地缩短了研发周期，降低了成本和后期临床试验的风险。

经典糖尿病大小鼠模型总结

结语

从模拟高血糖后果的化学损伤模型，到揭示遗传联系的自发突变模型；从复现自身免疫攻击的NOD小鼠，到模拟现代生活方式的DIO模型，再到如今用于精准靶点验证的人源化模型——一部糖尿病动物模型的演进史，就是一部人类对糖尿病认知不断深化、治疗手段不断革新的壮丽史诗。这些经典的大小鼠模型以其独特的病理生理特征，不断指引着科学研究无限趋近于糖尿病的全部真相。

参考文献：

[1]Mullen Y. Development of the Nonobese Diabetic Mouse and Contribution of Animal Models for Understanding Type 1 Diabetes. Pancreas. 2017 Apr;46(4):455-466.

[2]The Jackson Laboratory. (2023, September 27). NOD/ShiLtJ (Strain #001976): Non-obese Diabetic mouse strain overview [Webpage]. The Jackson Laboratory. https://www.jax.org/strain/001976

来源：赛业生物