摘要：各种研究表明，钙调神经磷酸酶抑制剂也会抑制调节性T细胞的数量和/或功能，这可能会妨碍机体试图纠正自身免疫性疾病的异常免疫反应的尝试。环孢素是亲脂性和疏水性的，必须在给药前溶解；微乳制剂比油基制剂吸收更好。虽然在犬中，食物的存在使环孢素微乳制剂的生物利用度降低了

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Kit Sturgess MA, VetMB, PhD, CertVR, DSAM, CertVC, FRCVS

宠医客编译，仅供小动物临床医生学习

常规免疫抑制药物的临床使用

环孢素

在多数临床医生看来，环孢素是一种良好的二线药物，因为它是获得兽用许可的产品。它被认为是肛周瘘、干性角膜结膜炎和某些特应性皮炎病例的一线治疗方法。

环孢素是一种钙调神经磷酸酶抑制剂，通过与特定的细胞内受体结合，抑制参与先天性和适应性免疫反应的关键细胞因子的转录而发挥作用。

各种研究表明，钙调神经磷酸酶抑制剂也会抑制调节性T细胞的数量和/或功能，这可能会妨碍机体试图纠正自身免疫性疾病的异常免疫反应的尝试。环孢素是亲脂性和疏水性的，必须在给药前溶解；微乳制剂比油基制剂吸收更好。虽然在犬中，食物的存在使环孢素微乳制剂的生物利用度降低了22%，但这似乎对犬特应性皮炎治疗的临床反应没有影响；因此，“需在喂食前后两小时给药”这一常规建议，在某些临床场景下可能并非必要。

虽然通常口服给药，但它也有局部眼用软膏和静脉注射制剂，可用于呕吐的患畜。代谢主要在肝脏进行，主要通过胆汁排泄。

犬体内，微乳化环孢素的口服平均吸收率为36%，油基制剂为20%至25%。猫口服吸收率为25%至29%；在喂食或禁食的猫给药，或与食物混合给药时，未发现生物利用度存在差异。出于监测目的，两小时峰浓度比谷浓度样本更能反映环孢素的总体暴露量。

然而，对于所有全身性免疫介导性疾病，其最佳血药浓度尚无客观确定，推荐水平是基于人医文献的推断、非正式证据以及在同种异体移植中获得的经验。此外，血药浓度与临床反应之间缺乏相关性。这在兽医文献中有所反映；例如，建议的犬剂量从5mg/kg每24小时到10mg/kg每12小时不等。若患畜疗效不明显或出现潜在毒性迹象，则进行血清监测是合适的。

极少数犬存在ABCB1-1Δ基因突变，导致P-糖蛋白功能缺陷，在这种情况下，由于胆汁和肾脏排泄减少，可能发生环孢素的全身蓄积。

对许多宠主而言，环孢素治疗中的主要问题是费用和适口性。对于猫来说，适口性可能是一个特别的问题，即使使用剂量体积较小的液体制剂（100mg/mL）。在兽医文献推荐的剂量下，环孢素在犬猫一般不具有肾毒性或肝毒性，通常耐受性良好。犬最常见的副作用是呕吐和腹泻，预先将胶囊冷冻30至60分钟，并与少量食物同服，或可减轻这些副作用。

其他常见的副作用包括持续性外耳炎、尿路感染、厌食、淋巴结病和嗜睡。美国食品和药物管理局收到的2506例猫不良事件报告中，呕吐（559例；22%）和体重减轻（349例；14%）最为常见。

其他相对常见的副作用，按发生可能性大致排序，包括干呕、反流、体重减轻、腹泻、厌食/食欲减退、嗜睡/不适和流涎过多。长期环孢素治疗也可能增加肿瘤（特别是淋巴瘤）的风险——尤其是在同时使用泼尼松或泼尼松龙治疗时。由于环孢素会抑制胰岛素释放并引起外周胰岛素抵抗，因此不建议用于糖尿病动物。犬猫都可能观察到多毛症。

环孢素有静脉注射制剂，可用于病情严重无法耐受口服给药的患畜。建议剂量为4mg/kg至6mg/kg，每24小时一次。剂量应在四小时以上缓慢输注（最大剂量7.5mg/kg）。一些临床医生会给予氯苯那敏，以减轻其潜在的刺激性或过敏性反应；然而，现有证据有限，尚不能确定此策略是否有效，且有文献提示可能存在肠套叠风险。

霉酚酸酯

霉酚酸酯（MMF）是一种前体药物，被血浆、肝脏和肾脏中的酯酶水解为活性代谢物霉酚酸（MPA），后者是次黄嘌呤单磷酸脱氢酶的一种强效、可逆抑制剂，该酶是嘌呤核苷酸从头合成所必需物质。

T细胞和B细胞的增殖受到抑制；MMF还抑制生长因子诱导的平滑肌和成纤维细胞增殖、树突状细胞的成熟和功能，以及免疫细胞向炎症部位归巢及细胞间通讯所需的各种粘附分子的表达。MPA具有高蛋白结合率，并表现出广泛的肠肝循环。MMF主要通过葡萄糖醛酸化代谢，但这不是唯一机制，因为在猫体内也会转化为MPA。

MMF已广泛用于治疗犬的多种免疫介导性疾病，例如免疫介导性贫血、血小板减少症、多关节炎、重症肌无力、脑膜脑脊髓炎及免疫介导性肾小球肾炎。MMF在猫的应用要少得多，有文献报道可用于猫免疫介导性贫血和多关节炎。

犬的不良反应包括出血性腹泻、炎症性腹泻、肝毒性和骨髓抑制。猫不良反应包括体重减轻、稀便、食物摄入减少、肝毒性和胰腺炎。副作用似乎是剂量依赖性的。应进行连续血液学和生化监测，以检测骨髓抑制、急性肝脏和肾脏反应。文献和本文作者的经验表明，治疗反应存在差异；比较研究并未显示其优于环孢素等其他药物，但在犬免疫介导性血小板减少症的治疗中，与“糖皮质激素+环孢素”方案相比，“糖皮质激素+MMF”方案的副作用较少。

MMF的起始剂量为10mg/kg口服每24小时，大多数犬可以耐受，也是猫的推荐起始剂量。

MMF有片剂和胶囊（规格为250mg和500mg），这使得它不便于在小型犬和猫中使用；有口服混悬液（200mg/ml），但价格昂贵。也有输注溶液，但尚未在犬猫中广泛使用。也有MPA的肠溶片（霉酚酸钠），但其使用研究较少，而剂量约为MMF的75%。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤对猫有毒，不应使用。

硫唑嘌呤是一种嘌呤拮抗剂类免疫抑制剂；其起效缓慢，可能需要长达六周才能达到最佳疗效。硫唑嘌呤拮抗嘌呤代谢，从而抑制RNA、DNA合成和有丝分裂。此外，它掺入核酸后可能引起染色体断裂，而其抑制辅酶形成的能力也可能扰乱细胞代谢。

硫唑嘌呤对迟发型超敏反应和细胞免疫的作用大于对体液抗体反应的作用。它是一种已知的诱变剂和致畸剂，因此妊娠期禁用，并且应谨慎用于患有肝病的患畜。主要副作用是骨髓抑制（图2）和胃肠道效应，包括不适、厌食和胰腺炎。骨髓抑制通常在停药后可逆，但并非所有动物都如此。

硫唑嘌呤在胃肠道途径被有限吸收，并迅速代谢为巯嘌呤。巯嘌呤被淋巴细胞和红细胞迅速摄取。

图2. 一只史宾格犬在接受硫唑嘌呤（2mg/kg，每24小时一次，持续一月）治疗后，出现严重骨髓抑制导致血小板减少症——动物存活，但需要输血和粒细胞集落刺激因子治疗。

猫的硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性低，这是代谢硫唑嘌呤的途径之一。犬的TMPT活性水平变化较大（高达九倍差异），与人类相似，这或可解释为何某些犬种及个体疗效更佳和/或骨髓毒性更强。巨型雪纳瑞的TPMT活性较低，而阿拉斯加雪橇犬的TPMT活性远高于其他品种。但研究并未显示红细胞中的TMPT活性与药物毒性之间存在显著相关性。

目前尚无前瞻性研究支持硫唑嘌呤的任何给药方案。还应注意片剂不应分割。常规用法为起始剂量2mg/kg口服每日一次，持续1-4周；之后减量至0.5-2mg/kg，隔日一次。在最初两个月内，应每7至14天监测一次血液学，之后定期（每一至两个月）监测。

苯丁酸氮芥

虽属化疗药物，但苯丁酸氮芥在猫中更常被用作免疫抑制剂；在犬中，它最常用于治疗蛋白丢失性肠病。

尚无前瞻性临床研究评估作为免疫抑制剂的疗效。苯丁酸氮芥是一种细胞周期非特异性烷化剂，具有高口服生物利用度和高血浆蛋白结合率，并在肝脏中迅速代谢为主要活性代谢物苯乙酸氮芥。

苯丁酸氮芥起效缓慢，毒性低，罕见骨髓抑制。其他罕见的副作用可能包括食欲减退、呕吐和腹泻、全身性肌阵挛、范可尼综合征和癫痫发作，这些在接受大剂量脉冲疗法的猫中已有报道。

苯丁酸氮芥通常空腹给药，因为食物会干扰其被动吸收。它主要作为皮质类固醇的辅助疗法，用于治疗猫UIMD。

目前有多种剂量。片剂为肠溶包衣，不应分割。它们应在2°C至8°C下储存。对于许多主人来说，给药频率低是一个有吸引力的选择。体重>4kg的猫：2mg口服，每48小时一次，持续2-4周后减量。体重＜4kg的猫：2mg口服，每72小时一次，持续2-4周后减量。或者，按20mg/m2单剂量每两周给药一次，或按15mg/m2连续三天给药每三周一次。应考虑定期进行血液学监测。

治疗犬蛋白丢失性肠病时，推荐剂量为2mg/m2至6mg/m2口服每24小时。

来氟米特

来氟米特在犬中的使用情况日益增多，主要是因为药物费用下降、在某些疾病中的明显疗效以及相对少见的副作用。来氟米特抑制参与嘧啶合成的二氢乳清酸脱氢酶，导致T和B淋巴细胞增殖减少及抗体产生减少。

来氟米特还抑制细胞因子产生和酪氨酸激酶介导的信号转导，从而增强其免疫抑制效应。来氟米特口服吸收良好，在胃肠道和肝脏中迅速代谢为特立氟胺（活性药物），需要细胞色素P450酶代谢；因此，对肝功能不全的动物，或与影响细胞色素P450酶代谢的药物（如H2受体阻滞剂或硫唑嘌呤）联用时，需谨慎使用。药物通过肾脏和胆汁排泄消除。

常见副作用列于表2。大多数不良反应是轻微的，并在停止治疗后消退。来氟米特已作为单一药物用于犬免疫介导性多关节炎和炎性结直肠息肉病例以达到缓解，并联合用药治疗多种免疫介导性疾病，包括猫的类风湿性关节炎（与甲氨蝶呤联用）和维希拉猎犬的特发性多肌病。

近期的回顾性评估建议起始剂量为2mg/kg每日一次，但也曾使用过更高的剂量；猫的研究有限。

建议在服用来氟米特两周后进行常规全血细胞计数和血清生化监测，然后每四到六周监测一次。

总结

泼尼松龙仍然是大多数UIMD病例使用的主要药物。在少数情况下，也会使用其他药物作为主要疗法；它们最常与泼尼松龙联合使用，以减少类固醇副作用，或者在单用泼尼松龙似乎无效时使用。

选择第二种免疫抑制剂尚缺乏充分证据，其决策应基于动物个体情况、临床医生经验、监测反应和副作用的能力以及用药成本和给药的可操作性。表2给出了这些免疫抑制剂的建议剂量。

没有具体研究探讨引入第二种药物的时机，但大多数药物需要数天或数周才能达到临床效果，因此，对于一线治疗反应不佳的病例，通常建议尽早加用第二种药物。

同样，尚无研究探讨如何停止治疗以评估UIMD是否获得持续缓解。

若采用联合用药方案，本文作者会优先减停副作用较大的药物，然后开始减少第二种药物，通常采用交替减量的方式。

根据动物情况，减量可以通过减少单次给药剂量或降低给药频率来实现。

来源：哈尔滨探城记