摘要：在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂的出现无疑是一场革命。它们通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，为许多晚期癌症患者带来了希望。然而，这种强大的免疫激活是一把双刃剑——有时，免疫系统不仅攻击癌细胞，还会攻击正常组织，导致一系列称为“免疫相关不良事件”的副作用
在癌症治疗领域，免疫检查点抑制剂的出现无疑是一场革命。它们通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞，为许多晚期癌症患者带来了希望。然而，这种强大的免疫激活是一把双刃剑——有时，免疫系统不仅攻击癌细胞，还会攻击正常组织，导致一系列称为“免疫相关不良事件”的副作用。
其中，免疫检查点抑制剂相关性小肠结肠炎是最常见的副作用之一。多数患者对标准治疗反应良好，但当遇到难治性病例时，医生们不得不探索更为创新和复杂的治疗策略。今天，我们要分享的正是这样一个病例：一位患有转移性黑色素瘤的女性，在接受了联合免疫治疗后，发生了严重的难治性小肠结肠炎。在经过多种常规治疗无效后，医疗团队采用了一种前所未有的联合治疗方案，最终成功控制了病情。01一场始料未及的风暴
2024年3月，一位45岁女性因头痛和视力变化就医，检查发现她患有转移性黑色素瘤。她很快开始接受伊匹木单抗和纳武利尤单抗的联合免疫治疗。初次治疗后，她出现了甲状腺炎，通过药物得到了控制。然而，在第二次治疗周期后，一场真正的“风暴”来临了——她开始出现每天超过20次的水样便、腹痛和呕吐。她被紧急送入医院，诊断为3-4级免疫检查点抑制剂相关性小肠结肠炎。结肠镜检查显示她患有全结肠炎，并累及末端回肠。影像学检查进一步发现她的胃、小肠、大肠和直肠都存在炎症。02常规治疗接连受挫
按照标准治疗指南，医生首先给予了大剂量静脉皮质类固醇。然而治疗第四天，她的C反应蛋白（炎症指标）升至43.7 mg/L，临床症状没有任何改善。医疗团队随即启动了英夫利昔单抗治疗，这是一种常用于抑制过度免疫反应的生物制剂。令人失望的是，即使接受了四次大剂量治疗，她的病情依然没有明显改善。鉴于病情的严重性和患者出现的严重低蛋白血症，医生在第29天加用了托法替布——一种JAK抑制剂。患者初期有所改善，但三天后炎症指标再次升高，复查结肠镜仍显示活动性炎症。随后，医疗团队又加用了维多珠单抗，并将托法替布更换为乌帕替尼（另一种JAK抑制剂）。尽管采取了这些强力措施，患者的炎症指标仍持续波动，甚至一度飙升至82.6 mg/L。雪上加霜的是，进一步的检查发现患者合并了巨细胞病毒感染，这可能是长期免疫抑制治疗的结果。医生立即给予了抗病毒治疗。03创新联合治疗显奇效面对这一极其棘手的病例，医疗团队决定采取更为创新的联合治疗策略：（1）血浆置换
医疗团队咨询了血浆置换专家，在住院第46至56天期间为患者进行了5次血浆置换。这种治疗可以通过清除血液中的致病抗体和炎症因子来控制免疫反应。（2）肠菌移植
考虑到肠道菌群在免疫相关结肠炎中的关键作用，医疗团队决定尝试肠菌移植。患者在经过短期抗生素预处理后，通过鼻空肠管接受了两次肠菌移植。（3）持续JAK抑制
患者继续使用乌帕替尼，这种小分子药物在低蛋白血症患者中的药代动力学优于生物制剂。令人欣喜的是，这种三管齐下的策略终于取得了成功。患者的炎症指标显著下降，腹泻症状明显改善，出院时每天只有1-2次成形便，腹痛基本消失。治疗成功最有力的证据来自7个月后的随访内镜检查——原本严重的肠道炎症已经基本消退，仅末端回肠有局部炎症。出院10个月后，患者仍未出现严重腹泻复发，达到了临床、内镜和组织学的三重缓解。
图 .治疗前后内镜表现04为什么这种联合治疗会有效？
这个病例的成功并非偶然，三种治疗手段可能通过不同机制协同作用：JAK抑制剂：通过阻断细胞内炎症信号通路，快速抑制过度活跃的免疫反应。对于营养不良的癌症患者，小分子药物的药代动力学受低蛋白血症影响较小。血浆置换：可能通过清除血液中残留的免疫检查点抑制剂、致病自身抗体和炎症因子来减轻免疫攻击。肠菌移植：通过恢复健康的肠道菌群平衡，重建正常的肠道免疫微环境，从根本上纠正免疫失调。值得注意的是，尽管治疗成功，患者的黑色素瘤仍然出现了进展，这提示我们需要在控制免疫副作用和保持抗肿瘤效果之间找到微妙平衡。05给临床实践的启示
这个病例为我们提供了几个重要启示：（1）对于常规治疗无效的免疫相关结肠炎，联合不同作用机制的治疗策略可能是有效的。
（2）JAK抑制剂在难治性免疫相关不良事件中可能发挥重要作用，特别是对于伴有低蛋白血症的患者。
（3）血浆置换和肠菌移植是治疗难治性免疫相关结肠炎的有前景的方法，值得进一步研究。
（4）治疗过程中需要密切监测机会性感染（如巨细胞病毒），并及时处理。在控制免疫副作用的同时，需要密切关注肿瘤本身的变化，及时调整抗肿瘤治疗策略。
06展望未来
这个病例是医学文献中首次报道联合使用乌帕替尼、血浆置换和肠菌移植成功治疗难治性免疫检查点抑制剂相关性小肠结肠炎。它不仅为临床医生提供了治疗新思路，也揭示了未来研究的多个方向：如何最佳组合不同机制的免疫调节疗法？如何确定每种治疗方法的最佳时机和顺序？如何在控制免疫副作用的同时，最大限度保留免疫治疗的抗肿瘤效果？随着免疫检查点抑制剂在更多癌症类型中的应用， 免疫相关不良事件变得愈发重要。这个成功的病例告诉我们，即使面对最棘手的副作用，通过多学科协作和创新思维，我们仍然有可能找到解决方案，让更多患者从免疫治疗中获益。在癌症治疗的道路上，我们既要勇敢地攻击敌人，也要智慧地保护自己——这或许是免疫时代给我们最重要的启示。元奥生物——人体微生态研究领军者
元奥生物是—家专业从事人体微生物研究和应用的生物技术公司。公司依托基因组学、微生物组学、生物信息学、全球人体微生态研究成果、及各类疾病的临床应用和技术积累成果，构建以肠道微生态、私密微生态为靶点的疾病预防、诊断、治疗、康复、亚健康管理及抗衰的专业微生态技术平台，为医疗机构、大健康管理中心及特定个人提供肠道微生态和私密微生态完整解决方案。
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参考文献：
Hearn J, Malik G, Stukalin I, Panaccione R, Ingram RJM, Ma C. Refractory Immune Checkpoint Inhibitor Colitis Treated With Biologics, Janus Kinase Inhibition, Plasma Exchange, and Fecal Microbiota Transplantation. ACG Case Rep J. 2025 Oct 13;12(10):e01847. doi: 10.14309/crj.0000000000001847. PMID: 41089551; PMCID: PMC12517795.
来源：元奥生物
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