FGFR3抑制剂LY3866288联合维恩妥尤单抗和K药治疗尿路上皮癌

摘要：FGFR3是成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）家族的一员，与多种癌症的发生密切相关。FGFR3的异常表达，包括点突变、融合、扩增和过表达，在15%-20%的晚期尿路上皮癌、约15%的子宫癌肉瘤、约5%的子宫内膜癌以及其他实体瘤中较为常见。FGFR3抑制剂在治

FGFR3是成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）家族的一员，与多种癌症的发生密切相关。FGFR3的异常表达，包括点突变、融合、扩增和过表达，在15%-20%的晚期尿路上皮癌、约15%的子宫癌肉瘤、约5%的子宫内膜癌以及其他实体瘤中较为常见。FGFR3抑制剂在治疗这类肿瘤中显示出潜力。

Vepugratinib（代号：LY3866288/LOXO-435）是一种高效、选择性的小分子FGFR3抑制剂，旨在精准靶向这一关键通路，阻断FGFR3信号传导，从而抑制肿瘤的生长和扩散。与传统治疗方法相比，该药在早期临床试验中展示出较高的特异性和有效性，能够显著减少不良反应，提高患者的生活质量。

维恩妥尤单抗（商品名：PADCEV，通用名：enfortumab vedotin）是一种靶向Nectin-4的ADC药物。非临床数据显示，维恩妥尤单抗通过与表达Nectin-4蛋白的细胞结合，然后将抗肿瘤成分单甲基澳瑞他汀 E（MMAE）内化并释放到细胞中，导致细胞停止增殖（细胞周期阻滞）和程序性细胞死亡（凋亡）来发挥其抗癌活性。

帕博利珠单抗（商品名：Keytruda/可瑞达；通用名：Pembrolizumab；代号：MK-3475，俗称K药）是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体，主要通过阻断PD-1与其配体PD-L1和PD-L2之间的相互作用，来激活T淋巴细胞，增强人体免疫系统发现和消灭癌细胞的能力。

温馨提示：以下数据仅供参考，与本临床试验招募无关！

2025年2月，2025年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（ASCO GU）在旧金山盛大召开。在该大会上，研究人员公布了FGFR3抑制剂LY3866288在FGFR3改变的晚期实体瘤的首次人体I期研究：FORAGER-1的初步结果。

在这项首次人体I期研究中，旨在评估高效、高度异构体选择性的FGFR3抑制剂LY3866288在携带FGFR3改变的晚期实体瘤中的疗效和安全性。研究的关键终点是安全性、PK和抗肿瘤活性。

截至2024年8月27日，101例患者（pts）接受了10个剂量水平（DL）的LY3866288（6mg QD - 400mg BID）治疗。中位年龄为67岁，69%为ECOG评分为1, 70%为晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）。既往治疗的中位线为3，包括23%的既往用过FGFR抑制剂。

试验结果显示，在具有激活突变/融合的mUC患者中，BID剂量≥200mg，客观缓解率（ORR）为42%（14/33，截至2024年9月6日已确诊10例，4例正在和待确认）；在两种突变（Y373C, S249C, R248C, S371C）和融合（TACC3）中均观察到应答。在先前接受过FGFR抑制剂治疗的mUC患者中，ORR为45%（5/11）。

在安全性方面，所有剂量组未发生剂量限制毒性（DLT）。当DL≥200mg BID时，最常见的治疗突发不良事件（TEAE）是腹泻（67%）、高磷血症（28%）、疲劳（23%）、ALT升高（22%）和AST升高（22%）；大多数（68%）TEAE为1/2级。与厄达非替尼耐受性和依从性差相关的TEAE（视网膜病变、骨髓炎和手足综合征）≤5%，且分级较低。治疗相关不良事件（TRAEs）导致5%的患者剂量减少，与停药无关。

总的来说，LY3866288对携带FGFR3基因变异的晚期或转移性尿路上皮癌等实体瘤具有良好的耐受性和强大的临床活性。

研究药物：Vepugratinib联合维恩妥尤单抗和帕博利珠单抗

试验类型：对照试验（VS 安慰剂联合维恩妥尤单抗和帕博利珠单抗）

适应症：携带FGFR3基因变异的晚期或转移性尿路上皮癌（一线）

入选标准

1、参与者在签署知情同意书时必须年满18周岁或者达到研究实施地区所属辖区的法定知情年龄。

2、经组织学证实、不可切除的LA或mUC。具有混合组织学类型的参与者（小细胞或神经内分泌癌除外），如果有尿路上皮癌成分，则有资格参与研究。

3、携带第10.8节中列出的符合条件的FGFR3基因变异，通过在晚期或转移性尿路上皮癌诊断时或诊断后任何时间获得的肿瘤或血液样本的分子检测确定。

4、研究者根据RECIST v1.1评估认为存在可测量病灶。

5、预期寿命>12周。

6、ECOG体能状态为0-2分。

7、具有充分的实验室参数，定义见下表。

充足的骨髓功能：ANC≥1.5×109/L，C1D1前≤14天内无需G-CSF支持；血小板≥100×109/L，C1D1前≤14天内无需输血支持或生长因子支持；血红蛋白 ≥9g/dL（5.6mmol/L）且C1D1前≤14天内无需输血或生长因子支持；ECOG 体能状态达2分者必须≥10g/dL。

充足的肝功能：总胆红素≤1.5×ULN；存在Gilbert综合征或溶血病史的参与者，如果间接（未结合）胆红素≤3×ULN，直接胆红素≤ULN，则可以入组研究ALT和AST≤2.5×ULN或伴肝转移的参与者≤5×ULN。

充足的肾功能：eGFRCr根据当地临床实践指南计算为≥30mL/min；ECOG体能状态达2分者必须≥50mL/min。

其他：磷酸盐水平

8、愿意遵守避孕要求。

9、能够按附录1所述签署知情同意书，其中包括遵循ICF和本方案中列出的要求和限制性条件。

10、在参与研究期间，必须能够吞咽片剂并遵守门诊治疗、实验室监测和所需的门诊访视要求。

排除标准

1、既往接受过局部晚期或mUC全身治疗。

2、既往新辅助或辅助全身治疗完成后任何未缓解的毒性>1级不良事件通用术语标准（[CTCAE]第5.0版）。

3、持续存在≥2级感觉或运动神经病变。

4、C1D1前≤2周内接受过放疗。治疗开始前，参与者必须已从所有放疗相关毒性中痊愈。

5、C1D1前≤3周内接受过大手术。参与者必须已从大手术的影响中痊愈。

6、已知对Vepugratinib、帕博利珠单抗或EV的任何成分或辅料（包括组氨酸、海藻糖二水合物和聚山梨酯20）有重度（≥3级）超敏反应。

7、存在未经治疗或未控制的CNS受累或任何软脑膜疾病史。例外情况：允许接受过治疗的脑转移参与者入组，前提是：筛选前临床稳定至少4周，基线扫描显示无新发转移灶或转移灶增大的证据；不再需要皮质类固醇或接受稳定剂量≤10mg/天泼尼松或等效药物治疗至少2周。

8、目前处于活动期或在随机化前2年内有第二种原发恶性肿瘤史。例外情况：非黑色素瘤皮肤癌；已完全切除的任何类型的原位癌，和满足以下任一标准的前列腺癌：接受过根治性治疗且被视为无前列腺癌病灶的低危或中危（预后良好型）局灶性前列腺癌；主动监测的临床低危或中危（预后良好型）局灶性前列腺癌；另外，根治性全膀胱切除术时发现的局限性前列腺癌，或无需积极治疗的生化复发性前列腺癌由研究者与申办方协商确定处于缓解期且进展或复发风险低的其他恶性肿瘤的合格性。

9、通过筛选眼科检查确认，目前有角膜病变或视网膜疾病的证据。例外情况：无症状性眼科疾病参与者经研究者评估认为参与研究的风险极小可入选本研究。

10、未控制的糖尿病。

11、C1D1前

12、存在需要类固醇治疗的非感染性肺部炎症或间质性肺疾病病史或当前患有肺部炎症或间质性肺疾病。

13、存在≥3级免疫相关AE史。例外情况：发生免疫相关内分泌疾病（例如，糖尿病、甲状腺功能减退症或肾上腺功能不全）的参与者，如果正在接受研究者定义的稳定治疗方案，有资格参与研究。

14、过去2年内有需要全身抗自身免疫治疗的活动性自身免疫性疾病（例如，使用改善病情的药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）。例外情况：替代性治疗不视为抗自身免疫性治疗，允许使用。例如甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代性治疗。

15、诊断为免疫缺陷或在首次研究治疗给药前7天内，正在接受长期全身性类固醇治疗（剂量超过泼尼松10mg/天等效剂量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。

16、患有严重心血管疾病，包括：C1D1前3个月内发生心肌梗死或不稳定型心绞痛；纽约心脏协会心功能分级≥3级的心力衰竭，未控制或症状性心律失常。

17、筛选期间单次心电图检查显示采用Fridericia公式按心率校正的平均QT间期（QTcF）延长至≥470ms。采用Fridericia公式计算QTcF：QTcF=QT/（RR0.33）。与申办方协商后，经研究者批准，可对潜在束支阻滞（BBB）进行手动校正。无论QT间期如何，植入心室起搏器（ECG显示心室起搏节律）的参与者可入选。

28、患有活动性未控制的全身性细菌、病毒、真菌或寄生虫感染。允许预防性抗生素治疗。

29、已知患有活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染。例外情况：允许慢性HBV感染者入组，前提是：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性；C1D1前接受当地法规允许的抑制性抗病毒治疗；整个研究期间接受相同的抗病毒药物治疗；C1D1前 14天内不可检出HBV DNA。

30、已知患有活动性丙型肝炎（HCV）感染。例外情况：允许既往接受过HCV治疗的参与者入组，前提是：完成根治性抗病毒治疗；C1D1前14天内HCV病毒载量低于定量下限以及随机化前抗HCV抗体阳性，HCV RNA阴性。

31、存在未经治疗的HIV感染。例外情况：允许HIV感染/疾病控制良好的参与者入组，前提是：必须接受稳定且允许的抗逆转录病毒治疗方案，且C1D1前至少4周内药物或剂量无变化；C1D1前14天内病毒载量

32、伴卡波西肉瘤或多中心型卡斯托曼综合征病史的所有参与者。

33、具有临床意义的活动性吸收不良综合征或可能影响研究治疗口服给药的胃肠道吸收的其他状况。

34、存在被认为具有临床意义的导致无法控制的腹泻，或回肠造口/结肠造口排出量异常增加的医学状况。

35、经研究者判断，参与者患有损害个体接受或耐受计划的研究治疗和随访能力的严重既存疾病。

36、C1D1前≤30天内接种过活疫苗。允许接种灭活疫苗。

37、既往5年内接受过异基因造血干细胞移植。如果>5年前接受过移植的参与者无移植物抗宿主病症状，则允许入组。

38、接受过异基因组织或实体器官移植。

39、目前已入选任何其他研究治疗的临床研究或申办方判断在医学或科学上与本研究不相容的任何其他类型的医学研究。