摘要：你是否经历过“饿到发昏，看谁都不顺眼”的瞬间？那种由饥饿引发的烦躁、易怒，甚至带有攻击性的情绪，俗称为“饿怒症 (hangry)”。这看似是日常情绪的波动，背后却隐藏着深刻的生物学逻辑。我们的内在生理状态，饥饿、压力、荷尔蒙水平，无时无刻不在塑造着我们的感知和
你是否经历过“饿到发昏，看谁都不顺眼”的瞬间？那种由饥饿引发的烦躁、易怒，甚至带有攻击性的情绪，俗称为“饿怒症 (hangry)”。这看似是日常情绪的波动，背后却隐藏着深刻的生物学逻辑。我们的内在生理状态，饥饿、压力、荷尔蒙水平，无时无刻不在塑造着我们的感知和决策。我们自以为理性的选择，或许只是大脑内部一场复杂生化博弈的最终输出。
动物的行为更是这种内在状态的直接体现。在资源匮乏的野外，一个决策可能就意味着生存或死亡。那么，大脑是如何整合这些看似毫无关联的内部信号，比如饥饿感和繁殖周期，来指挥身体做出最有利的生存行为呢？这是一个困扰神经科学领域的核心问题。
10月22日，《Nature》的研究报道“Integration of hunger and hormonal state gates infant-directed aggression”，为我们揭示了这背后一套巧妙而精准的神经算法。这不仅仅是一个关于小鼠的故事，更是一扇窗，让我们得以窥见大脑在生存压力下，权衡利弊、做出艰难抉择的内部逻辑。
故事的开端，源于一个看似反常的观察。在实验室环境中，未曾生育的雌性小鼠 (virgin female mice) 在面对陌生幼崽时，通常表现出两种行为：要么是温和的照顾行为 (parental behaviour)，比如舔舐、将幼崽叼回巢中；要么是完全无视。然而，研究人员发现，当这些平日里温和或冷漠的雌鼠经历一段时间的食物剥夺 (food deprivation)后，它们的行为发生了惊人的转变。
数据显示，仅仅禁食3小时后，就有相当一部分雌鼠开始攻击幼崽，而随着禁食时间延长，表现出攻击性 (pup-directed aggression)的雌鼠比例逐渐上升，最终稳定在约60%。一旦恢复食物供给，它们的攻击行为便会迅速减少。这种转变极具特异性。饥饿的雌鼠并非变得普遍易怒，它们对同性的成年入侵者、或作为猎物的蟋蟀，其攻击性并未受到影响。这意味着，饥饿并非简单地提升了动物的整体攻击性，而是精准地调控了与“育幼”相关的特定社交行为，将其从“照顾/无视”模式切换到了“攻击”模式。
这个发现引出了第一个核心问题：饥饿，这个强烈的生理信号，究竟是如何在大脑中翻动了一个开关，让潜在的“母爱”瞬间转变为攻击行为的？这背后必然存在一个精确的神经回路。
要追踪这个信号，我们首先要找到饥饿感的“源头”。在下丘脑 (hypothalamus) 中，有一个被称为弓状核 (arcuate nucleus, Arc) 的区域，其中表达刺鼠相关蛋白 (Agouti-related peptide, AgRP) 的神经元 (ArcAgRP neurons)被公认为是“饥饿神经元”的代名词。当身体能量不足时，这些神经元就会被激活，驱使动物去寻找食物。它们会是这场行为转变的“主谋”吗？
为了验证这一猜想，研究人员运用了化学遗传学 (chemogenetics)的手段，这是一种可以人为精准调控特定神经元活性的技术。他们发现，在吃得饱饱的雌鼠体内，如果人为地激活ArcAgRP神经元，这些雌鼠便会像真正饥饿时一样，开始攻击幼崽。反之，在已经饥饿并表现出攻击性的雌鼠中，如果抑制ArcAgRP神经元的活动，它们的攻击行为则会大幅减少。这两个实验有力地证明了，ArcAgRP神经元的激活，是诱发幼崽攻击行为的充分且必要的条件。它就是那个被饥饿翻动的关键“开关”。
那么，这个“开关”发出的指令又传递到了哪里呢？ArcAgRP神经元像一个信号发射塔，其轴突投射到大脑的多个区域。研究人员将目光锁定在了一个与育幼行为密切相关的脑区，内侧视前区 (medial preoptic area, MPOA)。MPOA被誉为大脑的“育幼中心”，损毁该区域会破坏雌性的母性行为。
通过光遗传学 (optogenetics)技术，研究人员得以像使用光纤遥控器一样，精准地只激活从ArcAgRP神经元投射到MPOA的神经末梢。一个有趣的现象出现了：短暂地激活这条通路，并不能立刻诱发攻击。然而，如果在幼崽出现前的30分钟，持续地对这条通路进行预激活，那么原本温顺的饱食雌鼠，在见到幼崽时，几乎全部都转换为了攻击模式。
这一“延迟效应”暗示我们，ArcAgRP神经元对MPOA的调控并非一种快速、瞬时的“命令”，而更像是一种缓慢的、用于设定“状态”的背景调节。它似乎在悄悄地改变MPOA的工作模式，为其接下来的行为决策预设一个“攻击倾向”的背景板。
然而，一个新的谜团浮出水面。即使在同样的饥饿条件下，为什么始终只有大约60%的雌鼠会攻击幼崽，而剩下的40%却能“抵御”饥饿的驱使，保持着非攻击状态？难道这些“幸免于难”的雌鼠意志力更强吗？生物学的奇妙之处在于，许多看似随机的个体差异，背后往往有其确定性的生理根源。
研究人员将注意力转向了另一个强大的内部状态调节器——性激素。雌性哺乳动物存在动情周期 (oestrous cycle)，体内的激素水平会发生周期性的剧烈波动。会不会是不同的激素状态，决定了雌鼠对饥饿信号的“敏感度”？
答案是肯定的。通过检测雌鼠的动情周期，研究人员发现了一个规律：饥饿诱发攻击行为的“转换率 (switching rate)”随着周期而变化。在动情后期 (metestrus)，此时孕酮水平相对较高，雌鼠的攻击转换率达到峰值，约70%的个体会变得具有攻击性。而在动情期 (oestrus)，此时雌激素水平达到顶峰，转换率则降至谷底，仅有约32%。
更进一步的分析揭示了一个更为巧妙的机制。决定这一转换率的，并非孕酮 (progesterone, P4) 或雌二醇 (oestradiol, E2) 的绝对水平，而是两者的比率 (P4/E2 ratio)。当P4/E2比值高时，雌鼠就处于一种对饥我信号高度敏感、易于切换到攻击模式的“许可状态 (permissive state)”。而当P4/E2比值低时，它们则处于一种“保护状态 (protective state)”，即使饥饿，也倾向于维持非攻击行为。
至此，那个40%的谜团被解开了。个体间的差异并非随机，而是由其所处的繁殖周期阶段精确决定的。动情周期就像一个“门控 (gating)”系统，它并不直接引发攻击，但它决定了饥饿这个“钥匙”能否顺利地打开攻击行为的“大门”。
现在，我们面临着最底层的机制问题：饥饿信号和荷尔蒙信号，这两个来自不同系统的化学信使，是如何在MPOA的同一个神经元内交汇，并被整合在一起的？
研究人员通过一系列精密的电生理实验 (electrophysiological experiments)，将目标锁定在了一种特殊的离子通道上——超极化激活的环核苷酸门控通道 (Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide-gated channels, HCN channels)。可以将HCN通道想象成神经元细胞膜上的一个个“活性调节阀”。当这些阀门打开时，神经元更容易被激活，处于一种兴奋性较高的状态；当阀门关闭或数量减少时，神经元则变得沉寂，不易被激活。
实验证据描绘出了一幅清晰的整合图景：
首先，荷尔蒙状态设定了“调节阀”的数量。研究发现，动情周期中的P4/E2比率，直接调控着MPOA神经元中HCN通道基因 (Hcn1, Hcn2)的表达水平。在动情期（低P4/E2比率），HCN通道的表达量显著上调，MPOA神经元上布满了大量的“活性调节阀”，使得它们天然处于一种活跃、易兴奋的状态，这有利于促进育幼行为。相反，在动情后期（高P4/E2比率），HCN通道的表达量减少，神经元上的“调节阀”数量变少，使其基础活性降低，为接下来的抑制创造了条件。
其次，饥饿信号控制了“调节阀”的开关。当饥饿来临时，ArcAgRP神经元释放一种名为神经肽Y (Neuropeptide Y, NPY)的神经递质到MPOA。NPY的作用，就是关闭MPOA神经元上现有的HCN通道。
现在，我们可以将这两个机制完美地整合起来了：
在动情期（保护状态）：此时P4/E2比率低，MPOA神经元拥有海量的HCN通道。即使饥饿导致NPY释放，关闭了一部分通道，但由于基数庞大，仍有足够多的HCN通道保持开放，维持着神经元的兴奋性。因此，MPOA的功能得以保全，雌鼠继续表现出非攻击行为。
在动情后期（许可状态）：此时P4/E2比率高，MPOA神经元的HCN通道数量本就稀少。饥饿引发的NPY释放，哪怕只是关闭了同样比例的通道，也足以让绝大多数“调节阀”失能，导致MPOA神经元陷入深度抑制，活动被“静默”。一旦“育幼中心”被抑制，下游促进攻击的脑区便可能被“释放”，从而触发了对幼崽的攻击。
这个“双重控制”模型解释得通吗？研究人员进行了最后的验证。他们绕过饥饿和荷尔蒙，直接在吃饱的、处于任何动情周期的温顺雌鼠的MPOA区域，注射HCN通道的阻断剂。结果，这些雌鼠无一例外地表现出了强烈的幼崽攻击行为。这有力地证明了，MPOA中HCN通道功能的下调，是触发攻击行为的“总开关”，而饥饿和荷尔蒙，则是以一种巧妙协同的方式，共同控制着这个开关。
至此，我们已经从行为追溯到了分子。但还有一个问题：当一只小鼠进入“攻击模式”时，它的大脑内部发生了什么？MPOA神经元的活动是被简单地“关闭”了吗？还是进入了一种新的工作模式？
为了在小鼠自由活动时实时观察MPOA神经元的动态，研究人员使用了微型化显微镜 (miniature microscope)技术。这项技术允许他们直接记录清醒、行为中的小鼠大脑深处数百个神经元的钙信号活动。
记录到的景象刷新了人们对MPOA功能的传统认知。研究人员发现，在那些最终会转变为攻击性的雌鼠 (Agg+) 体内，即使在禁食之前，其MPOA神经元的基线活动水平就已经显著低于那些不会转变的雌鼠 (Agg⁻)。这再次印证了动情周期对神经元基础状态的预设作用。
更重要的是，当攻击行为发生时，MPOA神经元的活动并非简单地“一关了之”。相反，整个神经元集群的活动模式进入了一个全新的、可持续的“攻击状态 (aggressive state)”。这种状态并非只在撕咬的瞬间出现，而是从第一次攻击开始，一直持续到整个实验结束。神经元集群的整体活动模式，与这种持续的“状态”的相关性，远高于与单次、短暂的攻击动作的相关性。
研究人员甚至可以通过机器学习算法，仅根据MPOA神经元集群的活动模式，就准确地解码出这只小鼠当前是否处于攻击状态。这表明，MPOA不仅仅是一个执行“育幼”或“攻击”命令的简单模块，它更像是一个状态编码器 (state encoder)。它能够编码并维持一种持久的、全局性的神经状态，这种状态整体上偏向于亲和行为 (affiliative behaviors)，或者在特定条件下，切换并维持在一种偏向于攻击的行为模式。
回顾整个研究，，从一个反常的行为（饥饿诱发攻击）出发，锁定了一个关键的神经通路 (ArcAgRP→MPOA)，接着发现了两种生理状态（饥饿与荷尔蒙）的巧妙整合，然后深入到分子层面，找到了它们的共同靶点（HCN通道），最终在活体动物中，揭示了这种整合如何创造出一种全新的、稳定的神经状态。
这项工作为我们展示了一套巧妙的生物学算法。长期、缓慢变化的生理状态（如动情周期）负责设定行为倾向的“背景”或“先验概率”，决定了系统对外界刺激的敏感阈值。而短期、急剧变化的生理状态（如饥饿）则扮演了“触发器”的角色，在阈值允许的情况下，推动行为的最终转变。这是一种极其高效和智能的决策方式，它使得动物能够根据自身最紧迫的生理需求，灵活地调整其复杂的社会行为。在食物充足、适合繁衍时，育幼是第一要务；而在自身难保的饥荒时刻，消除潜在的资源竞争者（即使是同类的幼崽）则可能成为残酷但必要的生存策略。
当然，这个故事还远未结束。大脑中还有许多其他的内部状态，如口渴、压力、疾病、恐惧等，它们又是如何被整合进这个复杂的决策网络中的？更重要的是，经验，尤其是成为母亲的经验，又将如何改写这套先天的神经程序？这些问题，为未来的探索留下了广阔而迷人的空间，也让我们对大脑这部宇宙间最复杂的机器，多了一份敬畏与好奇。
参考文献
Cao M, Ammari R, Chen MX, Wai P, Jamieson BB, Liang S, Husain BFA, Sahni A, Legrave N, Salgarella I, MacRae J, Strom M, Kohl J. Integration of hunger and hormonal state gates infant-directed aggression. Nature. 2025 Oct 22. doi: 10.1038/s41586-025-09651-2. Epub ahead of print. PMID: 41125886.
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来源：生物探索一点号1