摘要：维生素B5（泛酸）是生命体合成辅酶A（CoA）的必需前体，而CoA及其硫酯衍生物（酰基辅酶A）是细胞能量代谢和物质合成的核心辅因子。然而，这些带电分子如何在不同亚细胞区域（如线粒体和细胞质）间精确分布以支持区室化代谢，一直是未解之谜。一项发表于《自然·代谢》的

维生素B5（泛酸）是生命体合成辅酶A（CoA）的必需前体，而CoA及其硫酯衍生物（酰基辅酶A）是细胞能量代谢和物质合成的核心辅因子。然而，这些带电分子如何在不同亚细胞区域（如线粒体和细胞质）间精确分布以支持区室化代谢，一直是未解之谜。一项发表于《自然·代谢》的最新研究，通过开发一种创新的全链长酰基辅酶A分析技术，揭示了SLC25A42和SLC25A16这两个线粒体膜转运蛋白在建立线粒体CoA池中的关键作用，并阐明了其对人细胞代谢的深远影响。

研究团队首先优化了基于液相色谱-质谱（LC-MS）的提取与分析方法，成功实现了对培养人细胞中33种细胞水平和23种线粒体水平的酰基辅酶A的稳健检测。

该方法揭示了酰基辅酶A在细胞内的区室化分布特征，例如短链酰基辅酶A在线粒体中富集，而某些中间体在胞质中含量更高。

传统观点认为，线粒体自身也能合成CoA。但本研究通过蛋白质印迹和免疫荧光等技术证实，催化CoA合成最后两步的关键酶COASY主要定位于细胞质，而非线粒体。

敲除COASY会导致细胞所有链长的酰基辅酶A水平显著下降，并引发脂质合成前体物质的积累，表明新生CoA生物合成主要发生在胞质，并用于支持胞质的合成代谢。

既然合成在胞质，那么占细胞总CoA含量80-95%的庞大线粒体CoA池从何而来？答案指向了转运。研究人员发现，同时敲除SLC25A42和SLC25A16（DKO）会导致细胞严重生长缺陷，线粒体呼吸能力和脂肪酸氧化过程显著受损。

更重要的是，DKO细胞的线粒体内CoA池急剧枯竭，特别是游离CoASH和多种短链酰基辅酶A，同时伴随三羧酸循环中断和酰基肉碱的积累。体外线粒体摄取实验进一步证实，SLC25A42和SLC25A16负责将胞质中的游离CoASH转运进线粒体。

研究还验证了在人类中导致线粒体脑肌病的SLC25A42基因突变体（N291D）。结果显示，该突变体无法恢复敲除细胞中线粒体的CoA水平，确认为功能丧失性突变。而试图通过在线粒体内强制表达COASY来“就地合成”CoA的策略也同样失败，突显了转运机制不可替代的重要性。

这项研究清晰地描绘了一条维生素B5代谢的时空路径：在胞质中合成CoA，然后通过SLC25A42/SLC25A16转运体将其输入线粒体，从而富集线粒体CoA池，专门支持线粒体内的分解代谢（如TCA循环和脂肪酸氧化）。这种区室化策略实现了合成代谢（胞质）与分解代谢（线粒体）的空间分离，为理解CoA代谢相关先天性疾病的病理机制提供了关键见解。

信源：https://www.nature.com/articles/s42255-025-01358-y

来源：捷报来了