重磅！哈佛团队发现抗癌小坑CRATER，T细胞在这直接杀灭癌细胞

摘要：早年前就有研究发现，跑到肿瘤里面的杀伤性T细胞大多“没战斗力”，没法好好识别癌细胞；后来又有团队发现，肿瘤引流淋巴结才是免疫治疗的“启动站”，能帮T细胞扩增、奔赴战场。而最近，哈佛大学Leonard I. Zon团队在顶级期刊《细胞》上发表的新研究，又挖出了抗

免疫治疗给癌症患者带来了希望，但一个关键问题一直困扰着科学家：那些能杀死癌细胞的杀伤性T细胞，到底从哪来？

早年前就有研究发现，跑到肿瘤里面的杀伤性T细胞大多“没战斗力”，没法好好识别癌细胞；后来又有团队发现，肿瘤引流淋巴结才是免疫治疗的“启动站”，能帮T细胞扩增、奔赴战场。而最近，哈佛大学Leonard I. Zon团队在顶级期刊《细胞》上发表的新研究，又挖出了抗癌T细胞的一个全新“发源地”——肿瘤周边那些像“月球坑”一样的特殊结构，科学家给它起名叫“CRATERs”（全称是抗原呈递/T细胞结合和滞留肿瘤区域），简单说就是T细胞专门“蹲点”杀癌细胞的“战场”。

为了看清T细胞的动向，研究团队先做了个“小机关”：给斑马鱼做了基因改造，让它体内的CD8阳性杀伤性T细胞带上荧光标记，还标记了能呈递抗原的树突状细胞样群体。通过3D共聚焦成像，他们清晰看到，黑色素瘤斑马鱼的肿瘤周边，有直径约50微米的“小坑”，这些“坑”占了未治疗肿瘤表面的12%左右。更关键的是，“坑”里的T细胞密度比其他地方高得多，大多数T细胞都聚集在“坑”内5微米范围里，还会和黑色素瘤细胞贴在一起，就像在“识别并攻击”癌细胞。

进一步观察发现，这些“坑”特别“挑位置”，大多长在血管周围100微米内，甚至离血管只有10微米；而且“坑”里还存在树突状细胞样免疫细胞，能帮忙呈递抗原。基因分析还揭穿了一个秘密：“坑”里的B2M基因表达量很高，这种基因能帮T细胞更好地识别癌细胞——要是把B2M基因敲掉，T细胞就不会再往“坑”里聚，而是散在肿瘤里“瞎逛”。这说明，“坑”就是T细胞专门识别、攻击癌细胞的“专属战场”。

不过，光在斑马鱼身上发现还不够。研究团队又去验证小鼠和人类样本：在黑色素瘤小鼠模型里，在黑色素瘤、肺癌患者的肿瘤组织里，都找到了这种“坑”！更让人兴奋的是，对免疫检查点抑制剂治疗有响应的患者，肿瘤里的“坑”更多；而没响应的患者，T细胞都是散在肿瘤里，根本不往“坑”里聚。这意味着，“坑”的数量可能直接关系到免疫治疗的效果——“坑”越多，T细胞越能集中发力杀癌细胞。

团队还扩大了研究范围，看不同阶段的肺癌患者：早期肺癌组织里没发现“坑”，但其他阶段的肺癌里都有。这说明“坑”不是黑色素瘤专属，可能是很多实体瘤里T细胞“有效作战”的普遍特征，不是偶然现象。

更关键的实验在后面：给黑色素瘤斑马鱼用了免疫治疗药物后，“坑”的覆盖率变高了，大“坑”变多了，“坑”里的T细胞数量增加，活化的T细胞也多了，还能直接在“坑”里杀死癌细胞——与此同时，肿瘤生长被明显抑制，体积也缩小了。但如果斑马鱼的B2M基因被敲掉，免疫治疗就没这效果了，“坑”也没变化。这一下就实锤了：“坑”就是免疫治疗启动抗肿瘤免疫的关键“站点”。

这个发现的意义可不小。以前大家找T细胞的来源，要么是外周血，要么是淋巴结，现在多了“肿瘤周边坑”这个新方向。未来要是能搞清楚怎么让肿瘤长出更多“坑”，或者让T细胞更愿意往“坑”里聚，说不定就能让更多患者从免疫治疗中获益。