摘要：自身免疫性胰腺炎（autoimmure pancreatitis，AIP）是慢性胰腺炎的特殊类型，临床较为少见，目前普遍认为其发病与自身免疫有关。糖尿病是AIP的常见并发症，究其原因，一是AIP患者在早期即可能出现胰腺内分泌腺及外分泌腺功能受损；二是AIP的一
自身免疫性胰腺炎（autoimmure pancreatitis，AIP）是慢性胰腺炎的特殊类型，临床较为少见，目前普遍认为其发病与自身免疫有关。糖尿病是AIP的常见并发症，究其原因，一是AIP患者在早期即可能出现胰腺内分泌腺及外分泌腺功能受损；二是AIP的一线治疗药物糖皮质激素虽具有强效抗炎作用，但同时也可能引发代谢紊乱。因此，临床上糖尿病合并AIP患者的血糖管理颇具挑战性，需格外重视以避免造成诊治延误。本文中，广东医科大学附属医院骆梓恒医生通过一例糖尿病合并AIP患者的诊治案例分享，以期加深临床医师对该疾病的认知。
患者基本信息
患者男性，68岁，因“血糖升高6年，发现胰腺占位1年”于2022年1月入院。
现病史
患者2016年（62岁）体检查空腹血糖6.7 mmol/L，未予重视。2019年体检空腹血糖7~8 mmol/L，餐后12~14 mmol/L，无明显口干、多饮、多尿和体重下降症状，在当地卫生所被诊断为“糖尿病”，予格列吡嗪控释片5 mg qd降糖，患者未控制饮食，未监测血糖。2021年7月患者出现腹泻、胃纳差，3个月体重下降12 kg，至医院门诊行腹部B超示肝内多发钙化灶，肝右叶稍高回声团，血管瘤可能，胆囊壁不均匀增厚，胰头部实质性占位。胰腺增强CT示：胰腺形态异常并周围异常密度影，考虑自身免疫性胰腺炎可能性大；胆囊壁、肝总管及胆总管上段壁增厚伴肝内胆管轻度扩张，考虑炎症可能。
为明确诊断，患者于2021年7月27日在全麻下行腹腔镜下胆囊切除术。术后病理示慢性胆囊炎伴淋巴、浆细胞浸润及淋巴滤泡形成，纤维组织增生。免疫组化IgG4（+）/CD138（+）>40%，提示IgG4相关性疾病。结合病史，诊断为自身免疫性胰腺炎，予甲泼尼龙32 mg/d口服。患者监测血糖明显升高，餐后血糖最高达20~24 mmol/L，予胰岛素强化治疗后血糖控制好转。后消化科随访，胰腺病灶较前好转，随访IgG4持续下降，予甲泼尼龙逐步减量至12 mg/d口服。
甲泼尼龙减量后血糖下降，门诊随访调整降糖方案为二甲双胍500 mg tid、瑞格列奈三餐前1.5 mg-1.5 mg-1 mg、阿卡波糖50 mg tid口服。患者未规律监测血糖，自觉视物模糊，为明确糖尿病分型、调整血糖和评估并发症收入我科。患者自患病以来精神好，胃纳可，睡眠好，小便正常，大便2次/日，不成形，近期体重无明显下降，无肢端麻木疼痛，无泡沫尿，无口干、多饮症状。
既往史
2008年因甲状腺结节行手术治疗，病理为“良性”。否认糖尿病家族史。
体格检查
T 37.1℃，P 81次/分，R 20次/分，BP 140/82 mmHg。身高166 cm，体重58 kg，BMI 21.0 kg/m2。神志清楚，对答切题，全身皮肤黏膜无异常皮疹，无色素沉着。无腮腺肿大，无突眼。两肺呼吸音清，未闻及干湿啰音。腹平坦，腹软，全腹无压痛，无肌紧张及反跳痛，肝脾肋下未触及，肝肾脏无叩击痛，肠鸣音3次/分。无满月脸、水牛背，无紫纹，无肢端肥大症面容，无足背动脉搏动减弱。
辅助检查结果
血、尿、粪常规+隐血、肝肾功能、甲状腺激素、肿瘤标志物均未见明显异常。空腹血糖5.7 mmol/L，餐后2h血糖10.8 mmol/L，空腹胰岛素3.8mU/L，餐后2h胰岛素4.7 mU/L，空腹C肽1.02 μg/L，餐后2h C肽1.52 μg/L。HbA1c 9.4%，糖尿病自身抗体：GADA、IAA、ICA（-）。血脂CHO 6.46 mmol/L，TG 1.74 mmol/L，LDL-C 4.16 mmol/L，HDL-C 1.59 mmol/L。血清IgG4 4.71 g/L。
心电图：正常心电图。超声：肝内回声增粗，肝内胆管轻度扩张。胆囊切除术后。胰腺轮廓显示欠清，显示部分未见明显异常。双肾囊肿。脾脏未见明显异常。甲状腺右叶切除术后，左叶结节，TI-RADS 2类。双侧颈部淋巴结未见明显异常肿大。双侧甲状旁腺未显示。双侧颈动脉斑块形成，血流通畅。双侧椎动脉（显示段）、颈内静脉：未见明显异常。双下肢动脉内中膜多发小斑点。右小腿肌间静脉内径增宽，双下肢深静脉未见明显血栓。骨密度：腰椎正位和左股骨颈骨密度低于正常，Z值分别为-0.9及-2.1。胸部X线片：两肺纹理增多，右肺小结节。眼科会诊：白内障，双眼玻璃体混浊，玻璃体后脱离。VPT：左足凉温觉减弱。
临床诊断：1、2型糖尿病继发加重；2、IgG4相关性胰腺炎；3、混合性高脂血症；4、甲状腺结节:右叶切除术后，左叶结节（TI-RADS 2类）；5、其他：肾囊肿、白内障。
诊治经过
2型糖尿病继发加重：予精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R）早餐前12 U皮下注射；口服二甲双胍早500 mg、中1000 mg；阿卡波糖100 mg tid，瑞格列奈中2 mg、晩1 mg降糖治疗。患者血糖稳定在4.8~9.1 mmol/L。
IgG4相关性胰腺炎：评估胰腺情况并排査其他IgG4相关疾病累及部位，患者无腹痛及黄疸，腹部B超未见胰腺明显占位；否认口干、多饮、咳嗽、气急，查体无腮腺肿大，无突眼，B超检查未见肾盂壁增厚，暂无其他器官受累的依据。查IgG4 4.71g/L，消化科会诊后考虑胰腺病灶好转，无其他部位受累表现，继续甲泼尼龙12 mg qd口服，并给予胰酶肠溶胶囊300 mg tid补充胰酶治疔，定期门诊随访。
随访：2025年3月随访患者，IgG4稳定于2.5~3.0 g/L，甲泼尼龙已减量至每天早10 mg。目前降糖方案为精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R）早餐前12 U皮下注射，二甲双胍500 mg tid降糖，阿卡波糖早50 mg-中50 mg-晚100 mg餐中口服，瑞格列奈中餐前1 mg口服，血糖控制平稳。
病例诊疗思考与总结
AIP由Yoshita于1995年率先报道。由于其发病率相对较低，在不同地区的流行病学特点又有所不同，因此临床对AIP的认识仍相对不足。根据病理特点及发病机制的不同，目前将AIP分为两种类型：1型AIP又称淋巴细胞浆细胞性硬化性胰腺炎（LPSP），即IgG4相关性胰腺炎，是IgG4相关性疾病（IgG4-RD）累及胰腺的表现，临床上可合并有IgG4相关性硬化性胆管炎、自身免疫性腮腺炎、自身免疫性肾炎、后腹膜纤维化等。2型AIP是特发性导管中心型胰腺炎，与IgG4无关[1]。
IgG4相关胰腺炎占AIP中的大多数，不同文献报告的占比为70%~90%，其发病年龄以60~70岁多见，男性明显多于女性。其缺乏特异性临床表现，我国患者常见的临床表现依次为梗阻性黄疸、腹部不适、体重减轻和血糖升高等。由于常表现为胰腺包块和梗阻性黄疸，容易被误诊为胰腺癌[2]。
IgG4相关性胰腺炎与糖尿病具有密切联系。由于炎症纤维化导致胰腺内分泌功能受损，糖尿病是IgG4相关性胰腺炎较为常见的并发症之一。若处于疾病较早阶段，接受激素治疗后血糖可明显好转。但发病时间较长、胰岛功能较差的患者激素治疗后血糖可能不降反升。部分患者在2型糖尿病基础上合并IgG4相关性胰腺炎，在激素治疗后可出现血糖控制情况的恶化。此外，对于胰腺外分泌功能严重受损的患者，往往合并有腹痛、腹泻、腹胀等消化不良症状，血糖水平波动大，还可出现营养不良。因此，对于该类患者，胰岛素治疗应为首选，因为其有促进合成代谢的作用，并酌情补充胰酶制剂[3,4]。
此外，IgG4相关性胰腺炎的治疗用药对血糖具有不可忽视的影响。糖皮质激素是IgG4相关性胰腺炎的一线治疗药物。但糖皮质激素可通过增加胰岛素抵抗、直接损伤细胞、减少GLP-1分泌等机制导致血糖升高。据文献报道，长期使用糖皮质激素会使新发糖尿病的风险增加36%~131%、糖尿病患者的高血糖状态加重、并发症和死亡的风险增加。
清晨一次激素疗法常引起午餐后至睡前血糖升高，夜间血糖逐渐下降，空腹血糖可以正常。推荐在午、晚餐前或午、晚餐后1~2小时筛查血糖。对于血糖轻度升高的，可以选用起效迅速和增加餐后胰岛素分泌的口服降糖药（如磺脲类或格列奈类）和/或使用二甲双胍来增加胰岛素敏感性。对于口服降糖药控制欠佳或存在禁忌证的患者，可选择胰岛素治疗。结合糖皮质激素所致糖尿病的血糖谱特点，可使用三餐前短效或速效胰岛素治疗，或者早上注射中效或预混胰岛素，使胰岛素的持续时间尽量覆盖糖皮质激素的效应时间，并减少糖皮质激素失效后的低血糖风险。对于空腹血糖明显升高的患者，可采用基础胰岛素+餐时超短效胰岛素方案。
本例患者为老年男性，在2型糖尿病基础上合并IgG4相关性胰腺炎，胰岛功能受损，采用糖皮质激素早上顿服治疗，表现为空腹血糖正常，餐后血糖显著升高。因口服降糖药控制欠佳，在二甲双胍、瑞格列奈和阿卡波糖的基础上，早餐前加用预混胰岛素，血糖控制好转。
总而言之，糖尿病血糖控制不佳，可能是饮食运动或降糖药物调整不到位，但也可能是其他疾病在干扰血糖的控制。IgG4-RD是个古老的，但又新被我们认识的疾病，可以累及全身多个系统，内分泌系统包括胰腺、垂体、甲状腺等，受累部位出现功能障碍，也可表现为炎症性占位。累及胰腺时表现为胰腺外分泌功能障碍，也可伴血糖升高或原有糖尿病的恶化。及时明确病因后针对病因进行治疗，可能可以缓解病情，但也要注意糖皮质激素治疗本身可能加重糖尿病。
参考文献：
[1] Rebours V. Pancréatite auto-immune?: historique, diagnostic positif et diagnostic différentiel [Auto-immune pancreatitis: rational, diagnosis and differential diagnosis]. Ann Pathol. 2012 Nov;32(5 Suppl):S72-4. French.
[2] Staum B, Sumey C, Bohy KC, White K, Thambi-Pillai T, Ridgway T, Atiq M. Diagnostic Challenge With Auto-Immune Pancreatitis and IgG4-Related Disease. S D Med. 2020 Jun;73(6):266-269.
[3] Males-Maldonado D, Mola Reyes L, Martín González A, Gómez Grande A, Guadalix Iglesias S. Diabetes mellitus secondary to IgG4-related disease. Endocrinol Diabetes Nutr (Engl Ed). 2022 Feb;69(2):151-152.
[4] Williams DM, Nawaz A, Srivastava B, George L. IgG4-related pancreatitis: an uncommon cause of hyperglycaemia. BMJ Case Rep. 2020 Apr 15;13(4):e234331.
来源：国际糖尿病