摘要：JQ1，又名(+)-JQ1是一种BET Bromodomain结构域抑制剂，其作用机制主要通过与溴结构域蛋白4（BRD4）结合，抑制其与乙酰化组蛋白的相互作用，从而调控基因表达。这种作用机制使JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）在多种科研领域具有
JQ1，又名(+)-JQ1是一种BET Bromodomain结构域抑制剂，其作用机制主要通过与溴结构域蛋白4（BRD4）结合，抑制其与乙酰化组蛋白的相互作用，从而调控基因表达。这种作用机制使JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）在多种科研领域具有重要的应用价值。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、靶点蛋白、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。
一、JQ1的作用机理
JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）是一种选择性溴结构域和超末端结构域（BET Bromodomain）家族蛋白抑制剂。BET 家族包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT 等成员，它们通过保守的溴结构域识别并结合乙酰化的赖氨酸残基，从而参与染色质的调控以及基因转录过程。JQ1 能够竞争性地结合BET家族蛋白，特别是针对BRD4，阻止其与乙酰化的组蛋白或非组蛋白结合，进而干扰相关基因的表达调控。例如，在肿瘤细胞中，BRD4 常常与癌基因的启动子区域结合，促进基因转录，而 JQ1与 BRD4结合后，可阻断这一过程，抑制癌基因的表达，发挥抗肿瘤作用[1]。
图 1. BRD4调控原癌基因的表达示意图[1]
二、JQ1的科研应用
1. JQ1用于肿瘤生物学研究
JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）在多种肿瘤模型研究中展现出重要研究价值。在肝癌细胞模型中，JQ1通过抑制c-Myc的mRNA合成，降低c-Myc水平以阻断EGFR/ERK/c-Myc通路，从而克服EGFR-I645L突变导致的获得性耐受。JQ1还能够显著降低TNBC（三阴性乳腺癌）细胞的活力，并减少细胞迁移。在动物模型中，经JQ1处理的TNBC异种移植小鼠其肿瘤生长受到显著抑制。JQ1可显著抑制宫颈癌细胞系HeLa和CaSki。研究发现，JQ1在抑制HeLa细胞增殖的同时，还可改变长链非编码RNA（lncRNA）和mRNA的表达谱[2]。此外，JQ1还可通过抑制BRD4-Myc-CD274通路，下调免疫检查点PD-L1（CD274）的表达，从而抑制肿瘤的免疫逃逸[3]。在前列腺癌细胞中，JQ1通过抑制BRD4介导的上皮-间质转化（EMT）过程，有效阻断了前列腺癌细胞的转移[4]。在MC38结直肠癌细胞系中，JQ1通过上调MHC-I表达，增强CD8+ T细胞的细胞毒性，从而抑制肿瘤生长。此外，JQ1还通过减少肿瘤微环境中的调节性T细胞（Treg）浸润，增强抗肿瘤免疫[5]。
2. JQ1对免疫细胞的调节作用
JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）作为一种BET抑制剂，不仅在肿瘤研究中显示出潜力，还在免疫调节方面表现出显著的效果。例如，(+)-JQ1能够显著抑制记忆T细胞产生的干扰素γ（IFN-γ），这种细胞因子在先天和适应性免疫反应中发挥关键作用[6]。JQ1通过抑制IFN-γ，表现出抗炎活性。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）小鼠中，JQ1干预显著降低了血清和肺组织IL-6、IL-8、TNF-α水平，改善气道重塑指标（如波形蛋白表达降低、肺泡密度增加）。其机制涉及抑制BRD4依赖的NF-κB转录活性，从而阻断炎症正反馈环路[6]。在大鼠脑缺血再灌注损伤模型中，JQ1预处理可降低脑梗死体积和变性细胞指数（DCI），同时抑制海马区TNF-α、IL-1β和IL-6的表达[7, 8]。在急性心肌梗死C57BL/6J小鼠模型中，JQ1通过促进Nrf2核转位激活Keap1-Nrf2抗氧化通路，降低心肌ROS水平，同时抑制炎性细胞浸润。原代心肌细胞实验进一步验证，JQ1可直接增强抗氧化基因转录，减轻H₂O₂诱导的氧化损伤[9]。
3. JQ1调节细胞分化
JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）还被证实可以调节细胞的分化，并决定细胞命运。例如在3T3-L1脂肪细胞中，JQ1处理显著影响了脂肪细胞的分化过程。实验发现，JQ1在脂肪细胞分化过程中减少了细胞脂质积累。此外，在低葡萄糖、低胰岛素或Plasmax培养基条件下，JQ1处理的脂肪细胞表现为显著的脂质积累减少和甘油释放增加，这表明JQ1诱导了脂肪分解。这些结果表明，JQ1可调节脂肪细胞的分化和脂质代谢，影响细胞的命运。
三、范例详解
1. Cancer Cell. 2016 Aug 8;30(2):290-307.
西班牙国家肿瘤研究中心的科研团队在顶级杂志《Cancer Cell》（IF = 44.5）上发表的一篇文章探究了在葡萄糖浓度变化的情况下，URI（一种辅助分子伴侣）、OGT（O - 连接 N - 乙酰葡糖胺转移酶）和 PP1γ（蛋白磷酸酶 1γ）形成的异源三聚体复合物对 c-MYC 的调控机制，以及该机制在肿瘤发生中的作用。研究发现，葡萄糖充足时，URI、OGT和PP1γ形成功能复合物，URI与PP1γ结合使OGT保持活性，促进蛋白质的O-糖基化，从而稳定c-MYC，增强其致癌功能，加速肝癌发生。而当葡萄糖缺乏时，会激活PKA（蛋白激酶 A），使URI在Ser-371位点磷酸化，导致PP1γ从复合物中释放，URI进而抑制OGT活性，减少O-糖基化，促进c-MYC降解，帮助癌细胞在代谢应激下存活。来自AbMole的JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167）被用于下调 c-MYC 的水平。研究显示，JQ1处理能显著减少表达 URI（WT）的小鼠肝脏中的异常增生病变，这与c-MYC在肝脏肿瘤进展中的作用一致，表明JQ1可通过抑制c-MYC来抑制肝癌的发展。
图 2. Dephosphorylated URI Correlates with O-GlcNAcylation and c-MYC Levels in Human and Mouse HCC[10]
2. Nat Commun. 2024 Jul 17;15(1):5994.
上海交通大学、国家口腔医学中心的科研人员在上述论文中研究了染色质重塑因子在干细胞和祖细胞命运决定中的作用。研究发现，髓系祖细胞中ARID1A缺失会抑制破骨细胞谱系分化，导致骨量过多，ARID1A在增殖-分化转换过程中对破骨细胞命运决定的转录调控至关重要。其分子机制是ARID1A与BRD4 协同作用于Nfatc1的超级增强子以调控髓系祖细胞向破骨细胞分化。由AbMole提供的JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167） 作为BRD4 抑制剂，在研究中用于抑制 BRD4 的活性，以探究 BRD4在破骨细胞生成过程中的作用。实验表明，使用 JQ1 处理后，破骨细胞的生成受到抑制，这与 ARID1A 缺失时的表型相似，说明 BRD4 在 ARID1A 调控破骨细胞命运决定的过程中发挥重要作用[11]。
图 3. ARID1A activates Nfatc1 through constructing condensates with coactivator BRD4/lineage-specifying TF PU.1 at SE[11]
3. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 Apr 30;121(18):e2404188121.
维也纳医科大学、西班牙国家癌症研究中心的实验人员在上述文章中探究了肝细胞癌（HCC）的发病机制，发现 AP-1 转录因子家族中的 c-Jun~Fra-2 二聚体在肝癌发展中起关键作用。在研究中，实验人员构建了肝细胞特异性表达 c-Jun~Fra-2 蛋白的小鼠模型（ c-Jun~Fra-2^hep），该模型会自发形成具有HCC 特征的肝脏肿瘤，表现出细胞周期失调、炎症反应、脂质代谢异常以及 c-Myc 表达升高的特点。机制上，c-Jun~Fra-2 二聚体通过结合 c-Myc 基因的一个保守远端 3' 增强子，直接调控 c-Myc 的表达，进而驱动肝癌发生。此外，关闭 c-Jun~Fra-2 的表达可使肿瘤生长逆转，但部分逃避逆转的肿瘤仍维持 c-Myc 的表达，这表明肿瘤的发生依赖于 c-Jun~Fra-2 转基因的表达，且 c-Myc 在其中扮演重要角色。同时，研究还探讨了相关信号通路的变化，如 IL6/JAK/STAT3 和 PI3K/AKT/GSK3β 通路活性升高，以及炎症细胞浸润等情况。来自AbMole的JQ1（(+)-JQ1，AbMole，M2167） 在本研究中用于干扰 c-Myc 的表达和活性，以探究其对肝癌的抑制潜力。实验显示，JQ1 能降低 c-Jun~Fra-2^hep 小鼠肝脏中 c-Myc 蛋白的表达，减少 c-Myc 靶基因（如 foxm1、ccna2 等）的表达，从而抑制肿瘤生长。在已形成肿瘤的小鼠中，JQ1 处理可使肿瘤体积稳定甚至缩小，血清甲胎蛋白（AFP）水平下降，且与Sorafenib (BAY 43-9006)联合使用时表现出协同增效的结果，表明 JQ1 在针对高 AP-1/c-Myc 表达的肝癌抑制中具有应用潜力[12]。
图 4. Therapeutic interventions in c-Jun~Fra-2hep mutant mice[12]
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参考文献及鸣谢
[1] B. Donati, E. Lorenzini, A. Ciarrocchi, BRD4 and Cancer: going beyond transcriptional regulation, Molecular cancer 17(1) (2018) 164.
[2] Jianqing Zheng, Bifen Huang, Lihua Xiao, et al., Effects of BRD4 inhibitor JQ1 on the expression profile of super-enhancer related lncRNAs and mRNAs in cervical cancer HeLa cells, (2024).
[3] 黄千慧, 丁一祎, 谭钰雯, et al., 溴结构域蛋白4的结构和功能及其抑制剂在肿瘤研究中的应用, 39(1) (2023) 17.
[4] Kenneth K. W. To, Enming Xing, Ross C. Larue, et al., BET Bromodomain Inhibitors: Novel Design Strategies and Therapeutic Applications, 28(7) (2023) 38.
[5] H. Wang, G. Liu, X. Jin, et al., BET inhibitor JQ1 enhances anti-tumor immunity and synergizes with PD-1 blockade in CRC, Journal of Cancer 13(7) (2022) 2126-2137.
[6] Hunter R. Gibbons, Deborah J. Mi, Virginia M. Farley, et al., Bromodomain inhibitor JQ1 reversibly blocks IFN-γ production, 9(1) (2019).
[7] N. Martella, D. Pensabene, M. Varone, et al., Bromodomain and Extra-Terminal Proteins in Brain Physiology and Pathology: BET-ing on Epigenetic Regulation, Biomedicines 11(3) (2023).
[8] 王泽, 张永涛, 李珊, et al., BET蛋白抑制剂JQ1对脑缺血再灌注损伤的作用, 39(2) (2018) 4.
[9] 邱宏亮 刘雨婷, 车妍唐其柱, .溴结构域蛋白4抑制剂JQ1在急性心肌梗死中的作用及机制研究, 武汉大学学报(医学版) 2025,v.46(01):1-7.
[10] S. Burén, A. L. Gomes, A. Teijeiro, et al., Regulation of OGT by URI in Response to Glucose Confers c-MYC-Dependent Survival Mechanisms, Cancer cell 30(2) (2016) 290-307.
[11] J. Du, Y. Liu, J. Sun, et al., ARID1A safeguards the canalization of the cell fate decision during osteoclastogenesis, Nat Commun 15(1) (2024) 5994.
[12] L. Bakiri, S. C. Hasenfuss, A. Guío-Carrión, et al., Liver cancer development driven by the AP-1/c-Jun~Fra-2 dimer through c-Myc, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 121(18) (2024) e2404188121.
来源：AbMole
