摘要：间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合突变是非小细胞肺癌(NSCLC)重要的驱动基因突变之一。针对ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）疗效显著，已成为一线标准治疗。对于早期可切除患者，手术是主要治疗手段，然而，即便接受了根治
前言
间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合突变是非小细胞肺癌(NSCLC)重要的驱动基因突变之一。针对ALK融合基因阳性的晚期NSCLC患者，ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）疗效显著，已成为一线标准治疗。对于早期可切除患者，手术是主要治疗手段，然而，即便接受了根治性切除手术，早期患者仍然面临复发和转移的风险。因此，ALK-TKI的应用正从晚期逐渐前移至早期阶段，深入探索围术期（包括辅助和新辅助治疗）的布局价值。
近日，《Lung cancer》杂志发表了《可切除ALK融合非小细胞肺癌围手术期管理中国专家共识》，该共识以改变临床实践的ALINA研究结果为基础，整合最新循证证据，围绕生物标志物检测、辅助/新辅助治疗及长期监测等关键临床问题提出了规范化建议。医脉通特邀共识执笔专家之一、广东省人民医院涂海燕教授，就共识的制定背景与核心要点进行深入解读。
- 涂海燕教授 -
肿瘤学博士，主任医师，硕士生导师
广东省人民医院肿瘤医院肺内三科主任
美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心访问学者
广东省医疗行业协会肺部肿瘤管理分会主任委员
广东省女医师协会肺癌专业委员会主任委员
广东省医师协会肿瘤重症分会副主任委员
广东省临床医学会真实世界研究专委会副主任委员
广东省临床医学学会肿瘤支持与康复治疗专业委员会副主任委员
广州抗癌协会肺癌专委会副主任委员
擅长领域：以靶向治疗、免疫治疗为主的肺癌精准治疗，新药临床试验，HER2阳性肺癌
科研论文：包括以第一或者共同第一作者的论文发表在Nature Medicine, Annals of Oncology, European Journal of Cancer, Molecular Oncology, Lung cancer, 国家科技重大专项的骨干人员
共识推荐要点
Q1
对于确诊早期NSCLC患者，驱动基因检测的最佳时机和目标人群是什么？推荐哪些具体检测项目？此外，应使用何种样本类型和检测方法？
[共识推荐1.1]建议接受手术切除的非鳞状NSCLC患者常规进行基因组检测（至少涵盖EGFR、ALK和PD-L1），以指导个体化治疗策略（1，A）。
[共识推荐1.2]建议所有II-III期潜在可切除的非鳞状NSCLC患者在术前评估基因突变状态和PD-L1蛋白表达水平，并根据检测结果制定个体化治疗方案（1，A）。
[共识推荐1.3]早期NSCLC的分子检测主要依赖组织学或细胞学样本，液体活检由于敏感性不足，应仅用于术前无法获得足够组织样本的情况（1，A）。
[共识推荐1.4]免疫组化（IHC）、荧光原位杂交（FISH）、定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）和二代测序（NGS）是检测ALK融合的标准方法，优先推荐使用Ventana ALK（D5F3）检测法。平台和方法的选择应基于可及性、样本类型和质量、周转时间及成本等因素。必要时，应结合补充方法进行结果验证，以提高准确性和可靠性（2，A）。
Q2
对于完全切除的IB-IIIA期或IIIB期（T3-4，N2）（UICC/AJCC第8版）ALK融合阳性NSCLC患者，手术切除后是否仍需进行辅助化疗？
[共识推荐2]推荐阿来替尼作为所有肿瘤≥4cm或淋巴结阳性的完全切除的ALK融合阳性NSCLC患者的辅助治疗(1，A)。目前尚无证据支持在这些情况下使用辅助化疗（1，A）。
Q3
ALK融合阳性NSCLC患者的辅助ALK-TKI治疗持续时间是否应延长至当前的两年方案以上？
[共识推荐3.1]对于接受辅助阿来替尼治疗的ALK融合阳性NSCLC患者，推荐治疗持续时间为2年(1，A)。
[共识推荐3.2]目前尚无明确证据支持将辅助阿来替尼治疗延长至2年以上，建议开展进一步的临床试验以评估最佳治疗周期（3，B）。
Q4
诊断为IA至IB期（UICC/AJCC第8版；T
[共识推荐4]目前尚无临床证据支持在手术切除后对IA~IB期（T
Q5
对于接受辅助TKI治疗的ALK融合阳性NSCLC患者，应如何制定肿瘤复发管理策略？
[共识推荐5.1]对于在辅助ALK-TKI治疗期间或治疗完成后出现肿瘤复发的患者，后续治疗应基于再次活检的结果进行指导（3，A）。
[共识推荐5.2]对于在辅助治疗完成后出现肿瘤复发的患者，若再次活检结果未发现耐药突变或组织学转化，则建议考虑晚期ALK融合阳性NSCLC的一线治疗方案(2，A)。
Q6
可切除ALK融合阳性NSCLC患者的新辅助治疗策略？
[共识推荐6.1]目前缺乏随机对照试验（RCT）证据支持ALK融合阳性NSCLC患者使用新辅助免疫治疗联合化疗方案（3，B）。
[共识推荐6.2]对于潜在可切除的ALK融合阳性NSCLC患者，可考虑在根治性切除术前采用ALK-TKIs进行新辅助治疗（3，A）。治疗周期应为8-12周，且需充分告知患者获益风险并签署知情同意书（3，B）。
Q7
如何评估和监测ALK融合阳性NSCLC围手术期靶向治疗的疗效？
[共识推荐7]接受ALK-TKI治疗辅助治疗的患者需要定期监测，包括体格检查和胸部及上腹部（包括肝脏和肾上腺）CT扫描。建议在术后前3年每6个月进行一次评估，此后每年进行一次评估。此外，如临床需要，建议每年进行一次脑部MRI（3，A）。
专家解读
涂海燕教授
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤及癌症相关死亡的首要原因。ALK 融合基因见于2%-7%的NSCLC患者，其生物学行为具有侵袭性。随着ALK-TKIs的快速发展与不断迭代，晚期ALK阳性NSCLC患者已进入“慢病化”管理时代。然而，早期可切除的 ALK阳性NSCLC的围术期治疗仍依赖化疗，患者获益有限。免疫治疗在ALK阳性NSCLC围术期中的疗效尚存争议。借鉴EGFR-TKI辅助治疗的经验，当前正开展多项ALK-TKI围术期疗效评估的研究，以期为临床决策提供高级别的证据。本共识的制定旨在填补早期ALK阳性NSCLC管理空白，优化诊疗路径。
本共识针对当前ALK阳性NSCLC围术期管理提出了多项具有实践指导意义的关键推荐。首先，共识强调了基因组检测的重要性，建议对接受手术切除的非鳞状 NSCLC 患者常规进行基因组检测，至少应包括 EGFR、ALK 和 PD-L1，以指导个性化治疗策略。其次，基于 ALINA 研究结果，共识推荐对于完全切除的肿瘤 ≥4cm 或淋巴结阳性 ALK阳性NSCLC 患者使用阿来替尼辅助治疗。此外，共识提出，对于潜在可切除的 ALK 融合 NSCLC 患者，可以考虑在手术前进行 8 至 12 周的新辅助 ALK-TKI 治疗，患者需充分了解益处和风险，并在知情同意的情况下进行。在监测方面，共识规范了术后随访体系，建议接受辅助 ALK-TKI 治疗的患者定期监测，包括体格检查和胸部及上腹部（包括肝脏和肾上腺）CT 扫描。这些推荐为临床实践提供了明确的指导，有助于优化 ALK 阳性 NSCLC 患者的围术期管理。
尽管共识已针对 ALK 阳性NSCLC的临床诊疗提出诸多明确推荐，但临床实践中仍存在若干待解问题，包括辅助或新辅助治疗的最佳持续时长，以及辅助ALK-TKIs治疗后复发患者的最优治疗方案选择与治疗序贯策略等。共识的发布为后续的研究探索奠定了基础，未来将聚焦优化治疗策略、挖掘可靠生物标志物、拓展跨驱动基因的围术期策略以及提升MRD检测的临床价值等重点研究方向，逐步推动ALK阳性NSCLC患者预后实现阶梯式改善。
编辑：Faline
审校：涂海燕教授
排版：Faline
执行：Aurora
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来源：健康智多星啊