摘要：约5%的肺腺癌病人存在EML4-ALK融合基因突变。很长时间以来，我们将ALK基因突变归为一类，使用相同的靶向药进行治疗。但是不断出现的研究表明，ALK基因突变分为很多类别。来自德国癌症研究中心和美国斯坦福大学的一项最新研究表明，不同的ALK融合基因变体在肿瘤

约5%的肺腺癌病人存在EML4-ALK融合基因突变。很长时间以来，我们将ALK基因突变归为一类，使用相同的靶向药进行治疗。但是不断出现的研究表明，ALK基因突变分为很多类别。来自德国癌症研究中心和美国斯坦福大学的一项最新研究表明，不同的ALK融合基因变体在肿瘤进展的速度以及对靶向药的敏感度都有很大的差异。相比V1突变体V3突变体的风险更大，更有可能出现耐药性。这个研究将会为ALK突变的更为精准的分型提供了依据。

图片来自摄图网

一、ALK融合基因突变并非是“千人一面”

肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中肺腺癌是最常见的一种非小细胞肺癌，目前的研究结果表明大概5%的肺腺癌患者会携带EML4-ALK融合基因突变。这个基因突变会驱动肿瘤的发生和发展。

过去，临床上会将携带ALK融合基因突变的患者视为同一类患者，并给予靶向药治疗，当然ALK的基因靶向药也比较多，从第一代靶向药克唑替尼，到第二代靶向药阿来替尼、布格替尼、塞瑞替尼，以及第三代靶向药洛拉替尼。但是，为何有的患者使用靶向药物具有较好的疗效，有的患者很快会出现耐药，这个问题困扰了临床医生很久。

本文参考文献刊例示意图

二、相比V1突变体，V3突变体更加凶险！

今天癌度给大家分享的是一篇刚刚发布在《Cancer Discovery》上的研究，该研究采用基因编辑技术，在动物模型分别构建了两个常见的 ALK融合突变类型：V1和V3，研究的结果表明：

V3变异：肿瘤生长速度更快，肿瘤病灶更大，侵袭力更强，模型动物的生存时间明显缩短。

V1变异：肿瘤进展相对缓慢，并且对ALK抑制剂洛拉替尼更加敏感。

药物敏感性差异：V3变异的肿瘤细胞更易产生耐药性，而V1变异则对药物的应答更好。

伴随基因的影响：在ALK基因突变的情况下，还可能存在其他的乘客基因突变，不同的乘客基因对V1和V3的影响不同。PTEN基因缺失突变对V1变异的肿瘤影响较大，而SETD2基因缺失突变更容易加速V3变异ALK的肿瘤恶化。

ALK的不同突变亚型

尽管上面的是动物学试验，但是研究人员做了人体的回顾性研究。对目前世界上最大的 ALK融合患者的数据库进行了分析。印证了在动物模型中发现的结论。ALK融合基因并不只是一个单一的“标签”，而是一个更加复杂的分子分型。

三、未来，更精准的个体化治疗

其实我们癌度之前写过类似的内容，ALK的融合基因突变并不是完全一样的，当然是哪一种ALK的融合亚型可以通过二代基因测序来做出来。临床医院里用的免疫组化和PCR不能分析出ALK的突变亚型。

上面的这些内容也提醒大家，ALK基因的突变检测会更加细致，不仅仅知道是否为ALK融合突变，还需要知道是那种亚型的变异。是不是有PTEN和SETD2基因的突变。根据总体的基因突变频谱来设计相应的靶向药治疗方案。当然现在二代基因检测价格也比较便宜了，3000元36个基因的二代测序是足够了。也欢迎大家联系癌度咨询！

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参考文献：

EML4-ALK variant-specific genetic interactions shape lung tumorigenesis, Cancer Discovery (2025).

来源：蓝蓝爱科学