摘要：今天，由香港中文大学于君和中山大学附属第一医院匡铭领衔的研究团队，在著名期刊Cell Metabolism上发表一篇重要研究论文[3]，发现了一种能够促进肝癌发生的新型致病菌。
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越来越多的证据表明，肠道微生物与肝癌的发生发展密切相关。
早在2018年，科学家就发现，[1]。
今年年初，香港中文大学于君团队发现，[2]。
不过，目前科学家对肠菌通过肠肝轴促进肝癌发生发展的认知还有限，毕竟肠道中的微生物那么多，能促进肝癌发生发展的肯定不止肺炎克雷伯菌一个。
今天，由香港中文大学于君和中山大学附属第一医院匡铭领衔的研究团队，在著名期刊Cell Metabolism上发表一篇重要研究论文[3]，发现了一种能够促进肝癌发生的新型致病菌。
通过与健康捐献者的粪便和肝脏对比，研究人员发现肝癌患者的粪便和肿瘤中富集链型杆菌属（Catenibacterium）细菌，并发现这个属的唯一潜在致病菌Catenibacterium mitsuokai，在体内和体外的多种肝癌模型中均表现出促肿瘤作用。
从机制上看，C. mitsuokai会引起肠道屏障功能障碍并易位到肝脏，通过与肝癌细胞上的特定蛋白相互作用，C. mitsuokai可以在肝脏中定植存活；肝脏驻留的C. mitsuokai进一步合成代谢物喹啉酸，激活TIE2/PI3K/AKT信号通路，从而促进肝癌的发展。
为了寻找通过肠肝轴促进肝癌发生发展的细菌，研究人员分析了52例肝癌患者的肿瘤组织和粪便样本，以及50例健康捐赠者的肝组织和粪便样本。
检测结果显示，肝癌患者的肿瘤组织和粪便样本中富集链型杆菌属细菌，且粪便和组织样本的链型杆菌属细菌阳性率更高。考虑到当前只在链型杆菌属细菌中发现一种潜在致病菌——革兰氏阳性厌氧菌C. mitsuokai，研究人员又分析了另一个独立肝癌队列的数据，发现33.3%的粪便样本和13.2%的肿瘤组织中存在C. mitsuokai。
为了测试C. mitsuokai在肝癌发生发展中的作用，于君/匡铭团队构建了不同的原位肝癌小鼠模型，还构建了代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）相关的肝癌模型，发现C. mitsuokai均可促进肝癌的进展，无论是原位移植，还是高脂饮食诱导的MASH相关肝癌模型。随后的研究发现，经口灌胃的C. mitsuokai，可破坏空回肠和结肠上皮的紧密连接和黏附连接，损害的肠道屏障功能，以活菌的形式转移至肝脏。
那C. mitsuokai又是如何富集在肝脏中的呢？于君/匡铭团队发现，C. mitsuokai可以黏附在肝癌细胞系和正常肝细胞系上，不过对肝癌细胞系的黏附倾向性更强。这说明二者之间可能存在相互作用蛋白。在经过一系列的分析之后，研究人员发现Gtr1/RagA是C. mitsuokai唯一的表面蛋白，而肝（癌）细胞上能与Gtr1/RagA互作的是γ-catenin。
接下来就是寻找C. mitsuokai的促癌机制了。研究人员首先确定Gtr1/RagA与γ-catenin的互作，没有影响肝癌细胞的增殖。随后用C. mitsuokai的培养基处理肝癌细胞，发现可以促进肝癌细胞的生长和增殖，并降低了肝癌细胞的凋亡。显然，是C. mitsuokai的分泌物或者代谢产物在调节肝癌细胞的生长。
经过层层筛选之后，喹啉酸浮出水面。随后的机制研究发现，喹啉酸会与肝癌细胞的TIE2结合，并激活肝癌细胞的促癌信号通路——TIE2/PI3K/AKT，进而加速肝癌的发展。如果使用TIE2抑制剂，就可以消除C. mitsuokai的促癌作用。
总的来说，于君/匡铭团队首次证实C. mitsuokai是一种促肝癌细菌，并揭示了背后的分子机制，让我们对肠肝轴在肝癌发生发展中的作用，有了新认知。未来，有必要探索靶向TIE2/PI3K/AKT通路，是否对肝癌有治疗作用。
参考文献：
[1].Ma C, Han M, Heinrich B, et al. Gut microbiome-mediated bile acid metabolism regulates liver cancer via NKT cells. Science. 2018;360(6391):eaan5931. doi:10.1126/science.aan5931
[2].Singh V, Yeoh BS, Chassaing B, et al. Dysregulated Microbial Fermentation of Soluble Fiber Induces Cholestatic Liver Cancer. Cell. 2018;175(3):679-694.e22. doi:10.1016/j.cell.2018.09.004
[3].Zhang et al., Catenibacterium mitsuokai promotes hepatocellular carcinogenesis by binding to hepatocytes and generating quinolinic acid, Cell Metabolism. 2025. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.09.001
本文作者丨BioTalker
来源：就会变得挑剔
