肿瘤治疗新篇章！徐医大与四川省医学科学院联合发布：转移性、耐药性肿瘤有新解

摘要：近日，徐州医科大学/四川省医学科学院研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“TSH Ligand-Based CAR-T Cell Effectively Eradicates TSHR-Positive Thyroi

【导读】CAR-T 疗法在实体瘤治疗中面临重大挑战，包括可靶向抗原的缺乏以及 CAR 分子的免疫原性。

近日，徐州医科大学/四川省医学科学院研究人员合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“TSH Ligand-Based CAR-T Cell Effectively Eradicates TSHR-Positive Thyroid Cancer with Favorable Safety Profile”，本研究中，促甲状腺激素受体（TSHR）被确认为在分化型甲状腺癌（DTC）中特异性表达，而在其他正常组织中不存在，这使其成为嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）疗法的理想靶点。为克服 CAR 的免疫原性，研究人员利用 TSH（促甲状腺激素）——TSHR 的天然配体——作为抗原结合域来靶向 TSHR，设计了一种新型的 CAR 分子（TSH-CAR）。研究结果显示 mTSH-CAR-T 细胞在免疫功能正常的同基因小鼠肿瘤模型中有效控制 mTSHR 阳性肿瘤生长，且无明显的靶向/脱靶效应，除了短暂且可逆的甲状腺滤泡损伤，鉴于 DTC 患者已接受甲状腺切除术，这种损伤是可以接受的。TSH-CAR-T 在临床前展现出的强大疗效和良好的安全性，有力地支持了其在转移性和放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者中的临床应用。

研究背景

甲状腺癌是内分泌系统中最常见的恶性肿瘤，其发病率在全球范围内持续上升，近三十年来几乎增长了三倍，且发病年龄趋于年轻化。甲状腺癌分为分化型和未分化型，其中分化型甲状腺癌（DTC）占绝大多数，超过 90%。尽管 DTC 经手术切除后辅以放射性碘治疗，10 年生存率接近 90%，但仍有 7% 至 23% 的患者会出现远处转移，其中三分之二的患者对放射性碘治疗产生耐药性，10 年生存率低于 10%。鉴于甲状腺癌的高发病率，全球每年新增病例超过 82 万例，年死亡人数高达 47500 人，已成为癌症相关死亡的主要原因之一。目前，对于复发、转移以及常规治疗耐药的甲状腺癌患者，迫切需要新的治疗策略。

TSH-CAR-T细胞有效根除甲状腺癌异种移植模型中的肿瘤

为了评估 TSH-CAR-T 细胞在体内的抗肿瘤效果，研究人员将转染了萤火虫荧光素酶（FFluc）的 FTC-133-TSHR 细胞植入 NCG 小鼠的腹腔。11 天后，小鼠接受腹腔注射 5×106 个 NT 或 TSH-28ζ-CAR-T 细胞。通过每周对 FFluc 表达进行生物发光成像来监测肿瘤生长情况。结果表明，TSH-28ζ-CAR-T 细胞能有效控制 FTC-133 肿瘤细胞的生长，在 CAR-T 细胞输注后长达 42 天内保持无肿瘤状态。相反，NT 治疗组的肿瘤持续生长。

为了进一步确认 TSH-CAR-T 细胞的抗肿瘤功效，研究人员在 NCG 小鼠中建立了另一个甲状腺癌模型，使用了经 FFluc 转导的 KTC-1-TSHR 细胞。在肿瘤注射后 14 天，小鼠腹腔注射 2×106 个 NT 或 TSH-CAR-T 细胞。与 FTC-133 肿瘤模型的结果一致，TSH-CAR-T 细胞在体内完全消除了肿瘤细胞，且在治疗后长达 42 天内小鼠体内均未发现肿瘤。

在肿瘤再攻击模型中，即使在最初植入的肿瘤完全消除 10 天后，TSH-CAR-T 细胞仍能彻底清除再次攻击的肿瘤细胞。此外，研究人员还分析了不同时间点外周血中 CAR-T 细胞的存在情况。尽管 CAR-T 细胞是腹腔内给药的，但在 CAR-T 细胞输注后第 14 天，外周血中仍可检测到循环的 CAR-T 细胞，这表明在腹腔内可能检测到更多的 CAR-T 细胞。总之，这些发现表明 TSH-CAR-T 细胞在体内对 TSHR 阳性的分化型甲状腺癌具有显著的抗肿瘤效果。