Mol Cell | 周一飞等揭示核孔蛋白响应营养压力调控衰老的分子机制

摘要：正如尼采所言：“ What doesn't kill you makes you stronger ” 。这句话生动地揭示了生物学中的适度刺激效应（Hormesis）与衰老调控的深层关联：过强的压力刺激会危害健康，而适当剂量的压力可激活机体的防御机制，

正如尼采所言：“ What doesn't kill you makes you stronger ” 。这句话生动地揭示了生物学中的适度刺激效应（Hormesis）与衰老调控的深层关联：过强的压力刺激会危害健康，而适当剂量的压力可激活机体的防御机制，维持细胞稳态甚至延缓衰老。饮食限制作为一种典型的“ 营养压力” 干预方式，已在多种模式生物中被证实可延长健康寿命，并与人类衰老过程密切相关。近期研究发现，真正关键的并不仅仅是减少热量摄入，而是机体对营养和能量压力的感知与应答，这种应答会触发 “ 代谢重编程 ” ，从而延缓衰老。然而，营养压力具体如何通过调控代谢重编程和细胞稳态来延缓衰老，其分子机制尚未完全阐明。

作为核膜上的唯一运输通道，核孔复合体（NPC）既充当阻止大分子自由进出细胞核的屏障，又通过主动运输高效转运携带特定信号（如核定位/出核信号）的蛋白质与RNA 。在衰老过程中，NPC的屏障功能与主动运输活性均出现失调，并与多种老年疾病密切相关。抗糖尿病药物二甲双胍则可通过维持NPC的屏障功能延长秀丽隐杆线虫的寿命。遗憾的是，由于 NPC组成和结构的复杂性，目前对其在衰老和长寿通路中的作用机制仍缺乏系统研究。

2025 年9月23日，哈佛医学院/麻省总医院的Alexander Soukas团队（博士后周一飞为本文第一作者）在Molecular Cell杂志上发表了题为The nuclear pore complex connects energy sensing to transcriptional plasticity in longevity的研究论文。该研究发现，核孔蛋白 NPP-16/ NUP50 可响应营养和能量压力被AMPK通路激活，通过其内在无序区域（IDR）直接调控代谢基因的转录，从而重塑压力刺激下的代谢稳态并在线虫中延长寿命，并且该过程并不依赖经典的NPC屏障和运输功能。

通过在线虫的多种营养压力模型中对NPC组分进行RNAi筛选，研究团队发现只有核篮蛋白NPP-16（哺乳类中的同源物为NUP50）的敲低在抑制脂质分解的同时，对线虫发育和NPC的核质运输无明显影响，表明NPP-16在营养压力与代谢调控中的作用独立于经典的核孔运输功能。研究发现，在多种营养与能量应激条件下，AMPK可以通过磷酸化NPP-16提升其蛋白表达水平，而抑制AMPK或突变NPP-16中的磷酸化位点则能够阻断短期禁食引发的NPP-16升高，并且该磷酸化位点及调控机制在哺乳动物中高度保守。因此，NPP-16/NUP50作为AMPK的磷酸化底物，可响应营养和能量压力刺激，提升其蛋白表达水平并激活脂质分解代谢。

研究团队进一步通过可诱导蛋白降解技术，发现仅在禁食前及禁食期间降解NPP-16即可抑制短期禁食诱导的长寿表型，而在禁食后降解则无此效应，表明NPP-16在营养压力感知而非长寿效应维持阶段发挥关键作用。此外，特异性地在线虫肠道和表皮组织中降解NPP-16，即可显著抑制短期禁食带来的长寿表型。与之相应，在线虫及人类细胞中过表达NUP50不仅能上调脂质分解相关基因的表达，还可显著延长线虫寿命。这些结果共同表明，NPP-16/NUP50在感应营养压力和相关的长寿调控中既必需也充分。

NPC中的许多组分都包含苯丙氨酸 - 甘氨酸（FG）重复序列，可构成内在无序区域（IDR）调控NPC屏障和主动运输，而一些转录调控蛋白也可通过IDR调控蛋白质与DNA之间的相互作用。NPP-16包含8个FG重复拷贝，并且其中6个集中在中段形成高度无序区域。通过比较过表达全长NPP-16 ( npp-16OE ) 和缺失 IDR（ npp-16 ∆IDR OE ）线虫的转录组，作者发现溶酶体脂肪酶及脂肪酸去饱和酶的转录激活严格依赖NPP-16中的IDR。同时，NPP-16可以结合RNA聚合酶II，并且通过IDR与溶酶体脂肪酶 lipl-3 /LIPA的启动子结合，从而激活脂质分解，最终延缓线虫衰老。在哺乳动物细胞中，NUP50也具有相似的IDR并通过相同机制结合LIPA启动子。

本研究发现了核孔复合体可以作为营养压力信号的传递因子，直接结合染色质并通过调控转录控制营养压力下的代谢重编程，以及压力应激诱导的长寿表型。该过程独立于经典的核质运输功能，揭示了核孔复合体在代谢稳态和衰老调控方面的新功能。