肿瘤治疗新方向！南京大学发现放疗增敏“钥匙”，解锁免疫治疗潜力

摘要：4月15日，南京大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Verteporfin-Mediated In Situ Nanovaccine Based on Local Conventional-Dose Hypofract

【导读】原位放射治疗是目前治疗实体瘤最成功的细胞毒性疗法，而每次分割给予高剂量放射治疗尚未得到广泛且可靠的运用。

4月15日，南京大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Verteporfin-Mediated In Situ Nanovaccine Based on Local Conventional-Dose Hypofractionated Radiotherapy Enhances Antitumor and Immunomodulatory Effect”，本研究制备了一种纳米颗粒负载维替泊芬（N@VP），维替泊芬是一种特殊的光敏剂，可显著增强放疗效果。研究表明，所形成的 N@VP 与常规剂量放疗相结合，可实现不低于高剂量 RT（8 Gy）的抗肿瘤效果，并将实现局部肿瘤控制所需的辐射剂量降至最低。此外，这种放射敏感纳米系统还能发挥出色的全身抗肿瘤免疫和远位效应，为基于常规剂量 RT 的“原位疫苗”策略提供了一种优选方案，以实现对远处肿瘤转移的有效全身管理。当与免疫治疗相结合时，这种新型放射增敏策略通过刺激显著的免疫原性肿瘤细胞死亡和协同抗肿瘤免疫反应，提高了免疫治疗的敏感性。

研究背景

肺癌是第二常见的癌症，也是癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌（NSCLC）是一组异质性肿瘤，约占所有新发肺癌病例的 85%，其特点是复发率高、生存率低。除了免疫检查点诱导的肿瘤免疫抑制外，肿瘤免疫原性弱和肿瘤免疫细胞浸润不足是免疫逃逸中更关键的机制，导致免疫检查点抑制剂（ICIs）对 NSCLC 患者的治疗效果不佳。放疗是早期和晚期 NSCLC 的基本治疗方法，对肿瘤部位进行放射治疗有可能通过诱导足够的 DNA 损伤和在细胞死亡过程中释放肿瘤相关抗原（TAAs）来增强肿瘤免疫原性，并触发肿瘤微环境（TME）中更多的免疫细胞浸润，从而与 ICIs 协同激活强大且肿瘤特异性的免疫反应，用于 NSCLC 患者。越来越多的证据表明，每次分割剂量低于 8 - 10 戈瑞（辐射剂量单位）的放射治疗可能有利地产生足够的癌细胞死亡，从而释放抗原并触发抗原特异性适应性免疫，同时不会加重缺氧和免疫抑制。除了周围组织的损伤外，肿瘤转移或非照射肿瘤控制困难是癌症相关死亡的主要原因，而高剂量放疗引起的免疫抑制反应也是值得解决的问题。

环状 RNA-mTOR 促进肝细胞癌对仑伐替尼的耐药性并增强肿瘤干细胞特性

为了探究环状 RNA-mTOR 对肝细胞癌（HCC）中仑伐替尼耐药性的影响，研究人员首先评估了仑伐替尼的半数抑制浓度（IC50）值的变化。结果表明，在肝癌细胞系中过表达环状 RNA-mTOR 后，仑伐替尼的 IC50 值升高，而干扰环状 RNA-mTOR 的表达则导致肝癌细胞系中仑伐替尼的 IC50 值降低。

随后，研究人员用仑伐替尼处理肝细胞癌（HCC）细胞，并进行了细胞功能实验，以探究环状 RNA-mTOR 对这些细胞的影响。结果表明，与对照组相比，环状 RNA-mTOR 能促进仑伐替尼处理后的 HCC 细胞的增殖和克隆形成，同时降低其细胞凋亡率。

为了探究环状 RNA-mTOR 是否通过改变肿瘤干细胞特性增强肝细胞癌（HCC）对仑伐替尼的耐药性，研究人员进行了球体形成实验。结果表明，在仑伐替尼存在的情况下，环状 RNA-mTOR 的过表达显著增强了 HCC 细胞的球体形成能力，而抑制环状 RNA-mTOR 的表达则显著降低了 HCC 细胞的球体形成能力。同时，研究人员在这些球体中检测了与 HCC 相关的肿瘤干细胞标志物，发现环状 RNA-mTOR 显著促进了干细胞标志物的表达。总体而言，本研究结果强烈表明，环状 RNA-mTOR 促进了 HCC 对仑伐替尼的耐药性，并有助于增强肿瘤干细胞特性。