吉林大学结直肠癌研究突破：诱导铁死亡策略显著抑制肿瘤进展

摘要：4月12日，吉林大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Male-specific lethal 1 (MSL1) promotes 埃拉斯汀-induced ferroptosis in colon cancer c

【导读】尽管 MSL1 在多种肿瘤中高表达，但其在肿瘤进展和细胞死亡中的作用仍不清楚。

4月12日，吉林大学研究团队在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Male-specific lethal 1 (MSL1) promotes 埃拉斯汀-induced ferroptosis in colon cancer cells by regulating the KCTD12-SLC7A11 axis”，本研究中，研究人员通过生化检测和敲低/过表达研究提供了 MSL1 与 KCTD12 之间存在负向调控关系的证据。尤其是，在结肠癌细胞中，铁死亡诱导剂埃拉斯汀显著抑制了 MSL1 的表达，导致 KCTD12 表达上调。此外，MSL1 通过 KCTD12-SLC7A11 轴促进 HCT116 和 SW480 细胞中埃拉斯汀诱导的铁死亡。一致地，埃拉斯汀诱导的活性氧（ROS）、谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）水平的变化受此轴调控，突显了其在铁死亡中的作用。这些发现为结肠癌治疗提供了潜在的治疗靶点和理论基础。

https://www.nature.com/articles/s41419-025-07555-7#Sec21

背景知识

MSL1 作为支架蛋白，组装 MSL 复合物并促进组蛋白 H4 赖氨酸 16 位点的乙酰化（H4K16ac）。除了在剂量补偿中的作用外，MSL1 还调节细胞周期进程和增殖。最近，其在肿瘤细胞中的调节作用受到了关注。尽管研究表明抑制 MSL1 可增强化疗对癌细胞的细胞毒性，但其潜在的分子机制仍不清楚。

初步数据表明 MSL1 和 KCTD12 之间可能存在关联，这在之前尚未有报道。KCTD12（Pfetin）是 KCTD 家族的一员，参与 GABAB2 受体信号传导、Wnt-Notch 通路抑制以及 G2/M 细胞周期转换。根据肿瘤类型的不同，KCTD12 具有致癌或抑癌的特性，并且在胃肠道肿瘤中可作为预后生物标志物。在结直肠癌中，其表达下调提示具有抑癌作用，但确切的分子机制尚不清楚。阐明 KCTD12 在结肠癌中的作用，可能为靶向治疗提供新的见解，并改善患者的预后。

MSL1-KTD12 轴通过 SLC7A11 调节结肠癌细胞中埃拉斯汀诱导的铁死亡

鉴于 MSL1-KTD12 轴调控 SLC7A11 的表达，研究人员推测其可能参与铁死亡过程。为验证这一假设，研究人员首先采用 MTT 检测法评估了三种不同结肠癌细胞对 I 类铁死亡诱导剂埃拉斯汀的敏感性。埃拉斯汀显著诱导 HCT116 和 SW480 细胞死亡。免疫印迹分析显示，埃拉斯汀处理的细胞中 MSL1 和 H4K16ac 水平显著降低，同时 KCTD12 表达增加，SLC7A11 和 GPX4 表达降低。这些变化在 Fer-1 处理后得以逆转。

接下来，研究人员研究了 KCTD12 对经埃拉斯汀处理和未经处理的细胞中 SLC7A11 表达的影响。KCTD12 过表达显著降低了 SLC7A11 和 GPX4 蛋白水平，而 KCTD12 敲低则在埃拉斯汀诱导的铁死亡期间导致它们上调，这证实了其负向调节作用。同样，在瞬时转染了 Flag-MSL 或 pVLX-shMSL1 的细胞中，埃拉斯汀处理导致 MSL1 和 H4K16ac 显著减少，这与先前的研究结果一致。总之，这些发现表明 MSL1-KCTD12 轴调节 SLC7A11 和 GPX4，从而调节结肠癌细胞中埃拉斯汀诱导的铁死亡。