摘要：肾细胞癌（RCC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，每年全球新发病例超过40万例，其中肾透明细胞癌（KIRC）占比约70%[1]，为最主要的病理亚型。尽管部分KIRC患者早期可通过根治性手术获益，但仍有部分患者在确诊时已处于局部进展期或远处转移期。更重要的是，即
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基于多组学数据整合，构建了融合基因表达与临床因素的肾透明细胞癌预后模型，为个体化治疗与精准随访提供新工具。
肾细胞癌（RCC）是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，每年全球新发病例超过40万例，其中肾透明细胞癌（KIRC）占比约70%[1]，为最主要的病理亚型。尽管部分KIRC患者早期可通过根治性手术获益，但仍有部分患者在确诊时已处于局部进展期或远处转移期。更重要的是，即便是处于同一临床分期、接受相同治疗的KIRC患者，其预后仍然存在明显差异。因此，适当的风险分层对于确定哪些患者需要更强化的初始治疗、更密切的随访以及更及时的调整治疗策略至关重要。2025年8月，一项题为“基于基因表达和临床信息的肾透明细胞癌预后鉴定”的研究见刊于Front Mol Biosci（《分子生物学前沿》）杂志。该研究综合利用GEO与TCGA数据库，对KIRC的免疫亚型特征和基因表达谱进行了系统分析，筛选出多个与患者预后密切相关的关键基因。在此基础上，构建了一个整合分子标志物与临床参数的综合预后模型，不仅揭示了KIRC免疫微环境的显著异质性，也为临床风险分层与个体化治疗策略提供了新的工具[2]。
研究背景
随着多组学数据的积累与免疫学研究的深入，部分研究逐渐发现KIRC的预后与其肿瘤免疫微环境（TIM）密切相关。一些患者对免疫检查点抑制剂（ICI）表现出较好的治疗反应，但另一些患者疗效有限，这种差异部分源于分子特征与免疫浸润模式的不同。因此，开发一种结合分子与临床信息的预后评估工具，能够为精准化诊疗提供有力支持。
研究方法
> 数据收集与免疫分型
研究从GEO数据库获取了GSE40435与GSE46699两个KIRC数据集，共计168个肿瘤样本。通过单样本基因集富集分析（ssGSEA）对肿瘤样本进行评分，并结合聚类分析与tSNE算法，将患者分为高免疫评分（Immunity_H）与低免疫评分（Immunity_L）两类。
> 融合TCGA数据
进一步整合TCGA-KIRC数据集中的RNA测序、突变与临床资料，筛选出在不同免疫亚型中表达差异及与预后显著相关的基因（PRGs）。通过蛋白-蛋白相互作用（PPI）和转录因子共表达分析，探索其潜在功能机制。此外，对PRGs的PPI及与肿瘤相关转录因子（TFs）的共表达也进行分析，进一步探索这些PRGs与影响KIRC预后的潜在机制之间的关系。
> 风险模型构建
通过整合TCGA和GEO数据库，确定了BASP1、CCL8、FCGR1B、FKBP11四个关键基因用于KIRC风险分层，并构建了基于基因表达与临床信息的预后评估模型。
> 免疫浸润与TMB分析
借助TIMER与UALCAN数据库，分析四个关键基因与免疫细胞浸润的相关性，同时评估肿瘤突变负荷（TMB）与风险评分的预后价值。
> qPCR验证
收集4例KIRC肿瘤组织和相邻正常组织样本，通过定量聚合酶链式反应（qPCR）检测四个关键基因的表达差异，进行实验验证。
研究结果
> KIRC存在明显的免疫异质性
GEO数据分析显示，Immunity_H组的免疫相关基因表达、免疫评分和HLA基因水平均高于Immunity_L组，提示免疫活跃型与免疫低反应型亚群在TIM组成上存在明显差异。
图1. 不同免疫亚型间KIRC微环境的对比分析。（A，B）GSE40435(A)和GSE46699(B)队列中各类免疫亚型的微环境分布图谱。（C，D）GSE40435(C)与GSE46699(D)队列中不同亚型的基质评分、免疫评分及预估评分。（E，F）GSE40435(E)和GSE46699 (F)队列中各亚型的HLA基因表达水平。
> 筛选出19个高风险基因
融合TCGA数据后，团队共筛选出19个与预后不良相关的PRGs，这些基因主要参与白细胞迁移、趋化因子应答、IFN-γ反应等免疫功能。这一结果提示，免疫微环境的差异是导致KIRC患者预后差异的重要原因。
> 四基因风险模型（BASP1、CCL8、FCGR1B、FKBP11）
基于患者预测生存时间进行ROC分析，结果显示，1年、3年、5年生存预测的曲线下面积（AUC）分别为0.698、0.680和0.781。校准曲线图表明，所有时间点的预测结果与实际观察值均呈现高度一致，这提示该风险模型具有良好的预测能力。其中，BASP1、FCGR1B、FKBP11在KIRC肿瘤组织中显著上调，而CCL8在肿瘤与正常组织间无明显差异。
图2. KIRC患者风险分层的识别与分析。(A)套索模型中基因参数选择的交叉验证图谱。(B)基于选定四个基因的KIRC患者风险评分分布图。(C)KIRC患者风险评分与总生存期（OS）的相关性分析。(D)不同风险组KIRC患者的Kaplan-Meier生存分析。(E)基于套索模型的ROC分析显示，1年、3年和5年生存预测AUC分别为0.698、0.680和0.781。(F)基于套索模型筛选基因构建的KIRC风险特征校准曲线。
> 免疫浸润与基因表达正相关
BASP1、CCL8、FCGR1B、FKBP11四个关键基因的高表达与CD8+T细胞、巨噬细胞、树突状细胞、B细胞、中性粒细胞等免疫细胞浸润增加相关，而这些免疫细胞的过度浸润往往提示不良预后。
> TMB与风险评分的联合价值
高风险组患者的TMB显著升高，且高TMB与差预后相关。联合分析显示，低风险+低TMB患者生存最佳，高风险+高TMB患者生存最差，进一步提高了模型的临床判别力。
图3. KIRC中TMB与风险分层的联合分析。(A)KIRC中高危组与低危组的TMB比较。(B)TMB对KIRC预后的影响。(C)结合TMB和风险分层评估KIRC预后。
> 综合临床与分子信息的列线图
整合年龄、性别、分期、分级及风险评分，构建可用于临床的个体化预后列线图，验证显示其预测准确性优于单一临床参数。
讨论
该研究展示了分子分型+免疫特征在风险分层中的价值，为临床预后评估提供了新的方向。研究还发现，BASP1、FCGR1B、FKBP11等基因可能与免疫逃逸、受体活化异常相关，为未来靶向或免疫治疗提供潜在靶点。此外，所构建的分子风险模型不仅有助于预后判断，也为靶向联合免疫治疗的个体化应用与精准随访提供了新的工具，有助于KIRC个体化管理的实现。
近年来，阿昔替尼联合ICI已成为晚期KIRC的一线标准治疗方案。临床研究表明，该联合方案能显著改善患者的总生存期（OS）与无进展生存（PFS）[3]。而研究提出的四基因风险模型及TMB分层，有望进一步帮助精准识别最可能从阿昔替尼+ICI联合治疗中获益的人群：高风险+高TMB患者或更适合积极应用靶向联合免疫治疗；而低风险+低TMB患者则可能在疗效和风险之间获得最佳平衡。与此同时，该风险模型也可为接受联合治疗的患者提供更精准的随访策略：对高风险患者，随访中可加强影像学复查频率与生物标志物监测，以便及时评估治疗反应；对低风险患者，则可在维持疗效的同时避免过度监测，减轻不必要的医疗负担。
尽管本研究在探索KIRC预后模型方面具有一定创新性，但仍存在一些不足。首先，qPCR验证缺乏大样本量支持。其次，四个关键基因在肿瘤发生发展及免疫微环境重塑中的具体作用机制尚未明确，需要进一步通过体内外实验加以阐释。未来研究可在多地区、多中心人群中进行前瞻性验证，并结合单细胞测序与空间组学等前沿技术，进一步揭示TIM的动态变化，从而不断优化和提升模型的临床应用潜力。
参考文献：
[1]Jonasch E, Walker CL, Rathmell WK. Clear cell renal cell carcinoma ontogeny and mechanisms of lethality[J] . Nat Rev Nephrol. 2021 Apr;17(4):245-261.
[2]Zou X, Chen X, Yang J, Li Y. Identification of kidney renal clear cell carcinoma prognosis based on gene expression and clinical information[J]. Front Mol Biosci. 2025 Aug 20;12:1630250.
[3]Yan XQ, Ye MJ, Zou Q, et al. Toripalimab plus axitinib versus sunitinib as first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: RENOTORCH, a randomized, open-label, phase III study. Ann Oncol[J]. 2024 Feb;35(2):190-199.
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来源：医学界肿瘤频道一点号