李建勇教授：解码团队研究新发现，新一代BTKi引领CLL全周期管理

摘要：第21届国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL 2025）于2025年9月12日～15日在波兰克拉科夫（Kraków）盛大召开。作为全球慢性淋巴细胞白血病（CLL）领域的顶尖学术盛会，iwCLL每两年举办一次，汇聚全球血液肿瘤领域的顶尖专家与学者，深入探讨C

编者按：第21届国际慢性淋巴细胞白血病研讨会（iwCLL 2025）于2025年9月12日～15日在波兰克拉科夫（Kraków）盛大召开。作为全球慢性淋巴细胞白血病（CLL）领域的顶尖学术盛会，iwCLL每两年举办一次，汇聚全球血液肿瘤领域的顶尖专家与学者，深入探讨CLL的前沿研究和治疗进展，推动学术创新与临床变革，致力于为全球治疗策略的优化提供全新视角与方案。

在本次大会上，江苏省人民医院（南京医科大学第一附属医院）李建勇教授团队有多项研究成果精彩亮相，展示了中国在CLL治疗领域的创新突破与卓越贡献。与此同时，针对CLL的全周期管理优化也成为大会的核心亮点。随着阿可替尼在我国获批用于CLL一线治疗，为覆盖全病程管理注入了强劲动能。基于此，《肿瘤瞭望-血液时讯》特邀李建勇教授分享其团队的研究成果，解读全周期管理的核心要点以及阿可替尼带来的突破价值，推动CLL治疗的持续优化。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：在本次iwCLL大会上，您团队的多项研究成果备受瞩目，涉及BTKi耐药机制、机器学习预测以及中国CLL人群特征等。能否请您简要概述这些研究的关键发现及其临床意义？

李建勇教授：BTK抑制剂（BTKi）已成为CLL治疗的基石，广泛应用于临床。然而，随着治疗时间的延长，尤其是在一些预后不良的患者中，BTKi易发生耐药现象。目前，以C481S、L528W、T474I等位点突变为代表的经典耐药机制，已被广泛认知。除了这些常见的突变外，其他耐药机制的发现也日益增多。我们在本次大会上报告的一项研究（摘要号：1204）[1]发现，EGR2热点突变与BTKi耐药性之间存在显著相关性。进一步机制研究表明，该突变可能通过增强CD27-CD70介导的CD8+T细胞耗竭扩增并激活NF-κB通路，促进疾病进展和导致对BTKi的耐药。通过对这些耐药机制的研究，我们可以深入理解耐药的发生过程并开发针对性的靶向治疗。

代谢重编程是癌症的标志之一，可能在疾病进展中发挥关键作用。然而，针对CLL患者血清代谢物谱的研究仍较少。在本次大会报告的另一项研究（摘要号：1120）中[2]，我们采用基于血清液相色谱-质谱联用技术（LC-MS）的非靶向代谢组学机器学习方法，共鉴定出1157种代谢物。研究发现，有症状与无症状患者的代谢特征存在显著差异，同时，代谢特征与至首次治疗时间（TTFT）之间也存在明显相关性。这一发现为CLL的精准分型、风险预测及后续针对性干预策略的制定提供了关键依据。

此外，在本次大会上，我们还重点报告了两项针对中国CLL患者特征的研究，其中一项聚焦于BCR Subset #8（摘要号：1113）[3]，该亚群在中国及亚洲患者中占比明显高于西方国家，而且患者预后较差。我们的研究发现，Subset #8患者表现出独特的分子遗传学特征和临床特征。对于Subset #8患者，含BTKi的一线治疗可能改善临床结局。临床实践中，早期进行IGHV测序并识别Subset #8，有助于预后评估并为治疗策略的选择提供指导。另一项研究则探讨了SF3B1突变的临床意义（摘要号：1117）[4]，结果显示SF3B1突变患者TTFT较短，SF3B1 K700E是TTFT的独立风险因素。尽管我们过去主要关注TP53基因突变，但SF3B1突变同样具有重要的预后价值，值得进一步深入研究。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：CLL全程管理是本次iwCLL大会的核心议题之一。您认为在不同治疗阶段有哪些关键挑战，及如何根据患者情况和疾病特征优化治疗策略？

李建勇教授：随着BTKi、BCL-2抑制剂（BCL-2i）等靶向药物的广泛应用，CLL患者的生存期显著延长，并接近正常人群。因此，对其进行全生命周期管理变得愈发重要。无论诊疗技术如何发展，针对CLL的管理，始终可分为三个主要阶段：

第一，明确治疗指征。在治疗开始前，需确认患者是否符合治疗指征。只有存在治疗指征时，方可启动治疗。在此阶段，与患者及其家属的深入沟通至关重要。CLL患者在确诊后常伴有明显的紧张和焦虑，医务人员需向患者详细讲解疾病特点、治疗手段及预后情况，强调多数患者通过规范治疗可获得接近正常人群的生存期。通过充分沟通，缓解患者焦虑，帮助其树立信心，以实现正常的心理状态和社会生活。

第二，制定治疗策略。在明确治疗指征后，需与患者充分沟通，制定个性化的治疗方案。现有的治疗策略主要包括持续治疗（如单用BTKi）和固定周期治疗（可实现停药）。此外，治疗方案还可分为微小残留病（MRD）驱动治疗和非MRD驱动治疗。对于经济条件有限、年龄较轻且无不良预后因素的患者，BTKi联合化学免疫治疗也是一种可行的选择，该方案可使相当部分患者实现长期获益。总之，在确立治疗指征后，应根据患者的需求、经济状况、医保情况及生物学特征，制定个性化治疗方案并与患者充分沟通，以提高依从性，确保治疗顺利实施。

第三，注重患者随访。治疗后的定期随访至关重要，特别是在当前呼吸道感染较为常见的背景下。随访过程中，需与患者进行积极沟通，指导其关注生活中的细节，如饮食和活动等。同时，详细告知患者可能出现的副作用，包括血细胞减少、感染等，因为尽管治疗已结束，但恢复仍需一段时间。此外，还应关注并预防潜在并发症，如第二肿瘤、心血管疾病等。通过全面的随访管理，能够有效识别问题并及时干预，从而提升患者的整体预后。

在治疗策略优化方面，靶向治疗的核心在于生物学特征，尤其是TP53基因异常。对于存在TP53基因异常的患者，建议采用BTKi持续治疗，这被认为是较为理想的治疗选择。相比之下，固定周期治疗的无进展生存期（PFS）较短，因此国际指南普遍推荐BTKi持续治疗。而对于无TP53基因异常的患者，虽然BTKi持续治疗仍是可行选择，但许多医生和患者可能更倾向于选择固定周期治疗，这也受到部分指南的推荐。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：阿可替尼作为新一代BTKi，已在我国获批用于CLL一线治疗，为全程管理提供了新的治疗选择。您如何评价其在不同治疗阶段的优势，特别是在优化CLL全程管理中所发挥的重要作用？

李建勇教授：首先，阿可替尼作为第二代BTKi，相较于第一代BTKi，具有更强的靶向性和更低的副作用，因此在治疗中具有明显的优势。

其次，AMPLIFY研究[5]首次公布了阿可替尼联合维奈克拉的全口服固定周期治疗方案，在初治CLL患者中的应用结果。研究显示，固定周期阿可替尼联合维奈克拉（AV）和AV联合奥妥珠单抗（AVO）方案较化学免疫治疗[FCR（氟达拉滨+环磷酰胺+利妥昔单抗）/BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）方案]具有明显的疗效优势，且安全性可控。因此，包括NCCN指南在内的多个权威指南均已将固定周期AV±O方案推荐作为CLL的一线治疗优选[6-7]。该治疗方案以口服形式给药，使用便捷且疗效显著，因此成为大多数患者的理想选择。

再有，本次大会还公布了阿可替尼单药（AM）对比阿可替尼联合奥妥珠单抗(AO)治疗初治及复发/难治性CLL的真实世界研究结果。既往阿可替尼单药治疗的疗效已被充分验证，尤其在一线治疗中可显著延长患者的PFS[8]。本次真实世界研究进一步证实了阿可替尼联合治疗的优势[9]。尽管联合治疗相较单药治疗不良反应更为明显，但临床可进行有效管理。无论在初治还是复发/难治性CLL患者中，联合治疗均表现出了较高的完全缓解率、MRD阴性率以及更优的PFS和总生存（OS)。对于部分患者而言，AO的疗效可能超过其风险，为进一步优化临床治疗提供了有力依据。

总之，阿可替尼作为新一代BTKi，在初治和复发/难治性CLL患者中均展现出优异的疗效和安全性。尤其是其与维奈克拉联合的固定周期治疗方案已成为CLL一线治疗的优选。在与奥妥珠单抗联合治疗中也可进一步提升初治和复发/难治性CLL患者的疗效，显著改善患者的生存预后，为CLL全周期管理提供了全方位的优化策略。

参考文献：

[1]Dan Yang, et al.EGR2 Hotspot Mutations Drive BTKi Resistance in Chronic Lymphocytic Leukemia via CD27-CD70 Interaction-Mediated T-Cell Exhaustion.iwCLL 2025：Poster #:1204.

[2]Luomengjia Dai, et al.Serum LC-MS based untargeted metabolomics machine learning identified CLL/SLL patients with different metabolic features and predict TTFT.iwCLL 2025：Poster #:1120.

[3]Tong-lu Qiu, et al.Stereotyped BCR Subset #8 in Chinese CLL: Molecular Genetics, Clinical Behavior, and Prognosis.iwCLL 2025：Poster #:1113.

[4]Yi Miao, et al.The Clinical Significance of Specific SF3B1 Mutation Variants in Chinese Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia.iwCLL 2025：Poster #:1117.

[5]Brown JR, Seymour JF, Jurczak W, et al. Fixed-Duration Acalabrutinib Combinations in Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia. N Engl J Med. 2025 Feb 20;392(8):748-762. doi: 10.1056/NEJMoa2409804. Epub 2025 Feb 5. PMID: 39976417.

[6]NCCN Guidelines Version 3.2025—CLL/SLL.

[7]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南2025[M]. 北京: 人民卫生出版社, 2025.

[8]Qiu L. et al. American Society of Hematology 2024. Oral and poster Abstract 3251.

[9]Ken Zou, et al.Acalabrutinib Monotherapy versus Acalabrutinib plus Obinutuzumab Combination Therapy in TreatmentNa?ve and Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: A ‘Real-World’ Study of Efficacy and Safety.iwCLL 2025：Poster #:1417.