摘要：抗体依赖的细胞介导效应（Antibody-Dependent Cellular Effector Functions, ADCE）是机体清除病原微生物与异常细胞（如肿瘤细胞）的核心免疫机制，其中 ** 抗体依赖的细胞毒性作用（Antibody-Dependen
抗体依赖的细胞介导效应（Antibody-Dependent Cellular Effector Functions, ADCE）是机体清除病原微生物与异常细胞（如肿瘤细胞）的核心免疫机制，其中 ** 抗体依赖的细胞毒性作用（Antibody-Dependent Cell-mediated Cytotoxicity, ADCC）与抗体依赖的细胞吞噬作用（Antibody-Dependent Cellular Phagocytosis, ADCP）** 是两大核心分支。ADCC 主要依赖自然杀伤细胞（Natural Killer Cells, NK Cells）的细胞毒性杀伤，而 ADCP 则通过巨噬细胞、中性粒细胞等 “免疫清道夫” 的吞噬作用清除靶细胞。近年来，随着肿瘤免疫治疗的突破性进展，ADCP 的分子机制、生理功能及工程化改造潜力愈发受到关注，成为连接基础免疫与临床转化的关键领域。
ADCP 的核心效应细胞是巨噬细胞（Macrophages）与中性粒细胞（Neutrophils）—— 它们作为固有免疫的 “清道夫”，凭借表面丰富的受体网络识别并吞噬靶细胞。其中，Fcγ 受体（Fcγ Receptors, FcγRs）是介导 ADCP 的关键分子：当抗体（如治疗性单克隆抗体）的抗原结合段（Fab 段）与肿瘤细胞表面抗原结合后，抗体的可结晶段（Fc 段）会与巨噬细胞 / 中性粒细胞表面的FcγRIIa或FcγRIIIa发生特异性结合，形成 “抗体 - 抗原 - Fc 受体” 三元复合物，为 ADCP 的启动奠定受体识别基础。
FcγRIIa/IIIa 与抗体 Fc 段结合后，会触发Syk-Cdc42-Rac1 信号级联（Syk-Cdc42-Rac1 Cascade），这是调控吞噬过程的核心信号通路。
** 脾酪氨酸激酶（Spleen TyROSine Kinase, Syk）** 是该通路的 “启动器”。当 FcγRIIa/IIIa 因抗体结合发生交联（受体多聚化）时，Syk 会被招募至受体复合物附近，并通过自身酪氨酸残基的磷酸化而激活。活化的 Syk 具有酪氨酸激酶活性，可进一步磷酸化下游衔接蛋白（如 LAT、SLP-76 等），为小 GTP 酶的激活创造条件。
活化的 Syk 会激活小 GTP 酶家族中的细胞分裂周期蛋白 42（Cell Division Cycle 42, Cdc42）与Ras 相关 C3 肉毒素底物 1（Ras-related C3 Botulinum Toxin Substrate 1, Rac1）。Cdc42 与 Rac1 属于 Rho 家族小 GTP 酶，它们通过 “GTP 结合（活化态）-GDP 结合（失活态）” 的循环，精准调控肌动蛋白（Actin）的重塑（Actin Remodeling）—— 而 Actin 重塑是吞噬杯形成的核心结构基础。
Actin 的动态重塑直接驱动吞噬杯（Phagocytic Cup）的形成：信号通路激活后，肌动蛋白丝在细胞膜下快速聚合、延伸，推动细胞膜向靶细胞（如肿瘤细胞）方向凸起，形成杯状膜结构。吞噬杯逐渐包裹肿瘤细胞，最终通过膜融合将靶细胞包裹进细胞内，形成吞噬体（Phagosome）。
吞噬体形成后，会与细胞内的溶酶体（Lysosome）融合，形成吞噬溶酶体（Phagolysosome）。吞噬溶酶体通过三大机制完成对肿瘤细胞的 “整吞” 清除：
活性氧的氧化杀伤：吞噬细胞通过 NADPH 氧化酶途径产生大量活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS），对肿瘤细胞的蛋白质、核酸等生物大分子进行氧化损伤。溶酶体酶的水解作用：溶酶体富含溶酶体酶（Lysosomal Enzymes，如组织蛋白酶、酸性磷酸酶等），在吞噬溶酶体的酸性环境中，这些酶可高效水解肿瘤细胞的结构成分。酸性环境的辅助降解：吞噬溶酶体膜上的质子泵将 H⁺泵入腔内，维持酸性环境（Acidic Environment, pH≈4.5-5.0）—— 酸性条件既增强溶酶体酶活性，又直接破坏肿瘤细胞生物分子的稳定性。通过上述协同作用，肿瘤细胞被逐步降解，完成 “整吞” 过程，实现靶细胞清除。
在 ** 实体瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）** 中，ADCC 与 ADCP 呈现 “并行协作” 模式，共同参与肿瘤免疫监视：
ADCC 的作用场景：依赖 NK 细胞的 ADCC 主要清除循环肿瘤细胞（Circulating Tumor Cells, CTCs）与微转移灶（Micrometastases）。这些游离态、小体积的靶细胞易被 NK 细胞通过 “穿孔素（Perforin）+ 颗粒酶（Granzymes）” 的细胞毒性机制快速诱导凋亡。ADCP 的作用场景：依赖巨噬细胞、中性粒细胞的 ADCP 更擅长 “削平”大体积肿瘤块（Large Tumor Masses）。大体积肿瘤细胞团难以通过 ADCC 的 “点杀伤” 完全清除，而巨噬细胞可通过吞噬作用逐步包裹、降解肿瘤组织，适配实体瘤核心区域的清除需求。这种协同确保了免疫系统对肿瘤细胞从 “早期播散” 到 “晚期实体瘤” 的全周期覆盖，是抗肿瘤免疫网络的关键组成。
第一代 ADCC/ADCP 依赖 “天然抗体 - 内源性免疫细胞” 的相互作用，但天然抗体存在 Fc 段与 FcγR 亲和力不足、效应细胞招募效率有限等缺陷。** 蛋白质工程（Protein Engineering）** 技术的介入，推动了 ADCP 从 “天然” 向 “工程化” 的重要跃迁。
抗体 Fc 段的糖基化模式直接影响 FcγR 结合。例如，通过基因工程去除 Fc 段糖链中的岩藻糖（Fucose），可显著增强抗体与 FcγRIIIa 的亲和力，从而提升巨噬细胞、NK 细胞的 ADCP/ADCC 效应。这种 “去岩藻糖基化” 修饰已应用于曲妥珠单抗等抗体的优化，有效提高了抗肿瘤疗效（Efficacy）。
通过定点突变改造 Fc 段氨基酸序列，可精准调控其与 FcγR 亚型的结合特异性与亲和力。例如，针对 FcγRIIa 的突变可选择性增强 ADCP 效应，使抗体更适配实体瘤的清除需求；针对 FcγRIIIa 的突变则可强化 ADCC，助力血液肿瘤治疗。
ADCP 作为 ADCE 的关键分支，其机制涉及 “受体识别 - 信号转导 - 细胞骨架重塑 - 效应分子执行” 的复杂网络，且与 ADCC 在肿瘤微环境中形成协同，共同构成抗肿瘤免疫的核心防线。从 “天然 ADCP” 到 “工程化增强” 的发展，为治疗性抗体的优化提供了全新策略，推动了肿瘤免疫治疗的进步。
未来，需进一步解析 ADCP 的精细调控机制（如肿瘤微环境中抑制性信号对 ADCP 的负调控），并探索更高效的工程化策略（如双特异性抗体、抗体 - 细胞因子融合蛋白等），以最大化 ADCP 的治疗潜力，为肿瘤、感染性疾病等的临床治疗开辟新路径。
来源：医学顾事
