摘要：氯胺酮，这个曾被称为“派对毒药”的物质，如今正以“抗抑郁神药”的身份重塑精神健康领域。其核心优势在于快速起效，能在数小时内缓解重度抑郁症状，尤其对传统药物无效的难治性抑郁症（TRD）患者和伴有急性自杀意念的患者具有革命性意义。
核心观点
1.氯胺酮，这个曾被称为“派对毒药”的物质，如今正以“抗抑郁神药”的身份重塑精神健康领域。其核心优势在于快速起效，能在数小时内缓解重度抑郁症状，尤其对传统药物无效的难治性抑郁症（TRD）患者和伴有急性自杀意念的患者具有革命性意义。
2.强生Spravato（艾司氯胺酮鼻喷雾剂）作为市场先驱，2024年销售额已突破11亿美元，成为重磅炸弹药物。然而，其商业化之路仍面临严格监管、高昂费用和滥用风险三大挑战。
3.在国内，恩华药业、恒瑞医药等企业正围绕可能更安全有效的R-氯胺酮展开激烈竞争。除了鼻喷雾剂，全球范围内也有企业围绕着缓释片等剂型进行创新。临床研究方面，以北京安定医院王刚院长为代表的团队做出了卓越贡献，推动了该疗法在中国的规范化应用。尽管氯胺酮的疗效显著，但其作用机制仍在探索中，长期疗效和副作用问题也仍是研究焦点。
一、氯胺酮的“前世今生”：从麻醉药到抗抑郁的意外之旅
氯胺酮的传奇始于20世纪60年代，其诞生本身就充满了戏剧性。它并非凭空创造，而是作为另一种强效麻醉剂——苯环己哌啶（Phencyclidine,PCP）的替代品被研发出来的。PCP虽然麻醉效果强大，但其副作用同样骇人，常常导致患者出现过度兴奋、谵妄甚至精神分裂样症状，这使得它的临床应用受到了极大限制。科学家们迫切需要一种既能保留PCP的麻醉镇痛效果，又能显著降低其精神副作用的“改良版”药物。在这样的背景下，1962年，氯胺酮被成功合成，它完美地继承了PCP的优点，同时避免了其最危险的缺陷。
氯胺酮的独特之处在于它能产生一种被称为“分离麻醉”（Dissociative Anesthesia）的状态。在这种状态下，患者虽然看起来清醒，甚至能维持部分反射，但其意识与身体感觉、外界环境产生了分离，从而感受不到疼痛。这种特性使其成为一种相对安全的麻醉剂，尤其是在资源匮乏或环境恶劣的条件下。1970年，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准氯胺酮用于临床，它迅速成为当时美国最常用的麻醉剂之一。其最辉煌的应用场景之一，便是在越南战争的战场上。面对大量需要紧急手术的伤员，氯胺酮凭借其起效快、对呼吸和循环系统抑制作用小、安全性高的特点，成为了战地医生的“救命稻草”，挽救了无数士兵的生命。1985年，世界卫生组织（WHO）更是将其列入“基本药物清单”，至今仍在全球范围内的医疗，特别是儿科和兽医麻醉中发挥着不可或缺的作用。
如果说氯胺酮作为麻醉剂的旅程是其“前半生”，那么它在抗抑郁领域的发现则开启了其充满争议的“后半生”。这一转变的源头，可以追溯到2000年美国耶鲁大学的一项开创性研究。由约翰·克里斯特尔（John Krystal）教授领导的研究团队，在探索谷氨酸能神经系统与抑郁症关系的过程中，偶然发现低剂量的氯胺酮能够产生快速且强大的抗抑郁效果。这一发现彻底颠覆了传统抗抑郁药物的研发思路。自20世纪50年代以来，抗抑郁药的研发一直围绕着“单胺假说”展开，即认为抑郁症是由于大脑内单胺类神经递质（如血清素、去甲肾上腺素）水平不足所致。因此，几乎所有的传统抗抑郁药，如选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs），都致力于提高突触间隙的单胺类递质水平。然而，这类药物普遍存在起效慢（通常需要数周甚至数月）、对难治性抑郁症（TRD）患者效果不佳等缺陷。氯胺酮并非作用于单胺系统，而是作为N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的拮抗剂，直接作用于谷氨酸能神经系统。更关键的是，它的抗抑郁效果几乎是“立竿见影”的。研究显示，单次静脉注射氯胺酮后，平均起效时间仅为1.5小时，达峰时间为3小时，许多患者在数小时内就能感受到情绪的显著改善，这对于那些饱受自杀意念折磨的重度抑郁患者来说，无疑是革命性的突破。
二、百亿市场的“重磅炸弹”与国产竞品的崛起
氯胺酮独特的药理机制和显著的临床效果，不仅为无数在传统抗抑郁治疗中挣扎的患者带来了希望，也催生了一个潜力巨大的新兴市场。全球范围内，抑郁症患者群体庞大，据世界卫生组织（WHO）统计，全球约有3.5亿人受其困扰，而在中国，这一数字也达到了9500万。传统抗抑郁药物起效缓慢，通常需要数周甚至数月才能显现效果，且对约三分之一的难治性抑郁症（TRD）患者无效。氯胺酮的出现，恰好填补了这一巨大的临床未满足需求。其能够在数小时内显著缓解抑郁症状，尤其对伴有急性自杀意念的患者具有快速干预效果，这使其商业价值凸显。市场分析显示，氯胺酮在抗抑郁领域的应用正迅速增长，预计到2030年，全球氯胺酮市场容量将达到133.3亿元人民币，其中抑郁症细分市场占据主导地位。
图1 强生Spravato鼻喷雾剂，图片来源：强生官网
2.1 强生Spravato：开创性的市场领导者
在氯胺酮抗抑郁药物的商业化浪潮中，强生公司（Johnson&Johnson）旗下的杨森制药（Janssen Pharmaceuticals）无疑是市场的开创者和领导者。其研发的盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂（商品名：Spravato，中文名：速开朗）是全球首个也是目前唯一一个获得美国食品药品监督管理局（FDA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗抑郁症的氯胺酮类药物。这一先发优势使其在市场上占据了绝对的领导地位。Spravato的获批，标志着抗抑郁治疗进入了一个全新的时代，其快速起效的特性彻底颠覆了传统抗抑郁药的治疗模式，为重度抑郁症（MDD）和难治性抑郁症（TRD）患者提供了全新的治疗选择。
1）2024年销售额突破11亿美元，成为重磅炸弹药物
Spravato自2019年在美国获批上市以来，其市场表现一路高歌猛进，证明了其巨大的商业价值。根据强生财报披露，Spravato在2023年的全球销售额已达到6.89亿美元，同比增长84.22%。2024年Spravato年销售额10.77亿美元，正式跻身“重磅炸弹”药物行列。根据强生2025年中报披露，其上半年销售额达到7.34亿美元，持续高增长，预计2027年销售额将超过30亿美元，峰值有望达到50亿美元。这一业绩不仅是对其临床价值的肯定，也反映了市场对于快速抗抑郁药物的迫切需求。在中国，随着2023年4月Spravato的正式获批上市，其市场潜力将进一步释放。考虑到中国庞大的抑郁症患者群体以及Spravato在疗效上的显著优势，其在中国市场的销售额有望实现爆发式增长，成为强生在全球范围内的又一重要增长引擎。
2）从辅助治疗到单药治疗，覆盖难治性抑郁症（TRD）
Spravato的市场成功，不仅得益于其快速起效的特性，也与其不断扩展的适应症密切相关。最初，Spravato被批准与口服抗抑郁药联合使用，用于治疗对至少两种不同抗抑郁药反应不佳的成人难治性抑郁症（TRD）。2025年01月21日，强生宣布，FDA批准了Spravato的补充新药申请(sNDA)，使其成为首个且唯一一种用于治疗难治性抑郁症的单药疗法。该项批准基于Spravato的一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的关键研究，该研究发表至JAMA Psychiatry(IF=22.5)。研究结果显示，Spravato单独使用在蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）总评分中显示出比安慰剂更快且更优的改善效果。在试验后分析中，Spravato在第28天对所有10项MADRS条目均显示出数值改善。在第4周时，服用安慰剂的患者中有7.6%达到缓解（MADRS总评分≤12），而服用Spravato的患者中有22.5%达到缓解。
图2 各组患者的MADRS评分，图片来源：参考文献1
适应症的持续扩展，不仅拓宽了Spravato的适用人群，也为其市场增长提供了源源不断的动力，使其能够覆盖从难治性到急性期，从联合用药到单药治疗的多个治疗场景。
3）剂型优势：鼻喷雾剂型的便捷性与临床接受度
在剂型选择方面，Spravato采用的鼻喷雾剂型也是其市场成功的重要因素之一。相比于传统的静脉注射或口服给药方式，鼻喷雾剂具有无创、便捷、起效迅速的特点。患者可以在医疗机构内，在医护人员的监督下自行给药，整个过程仅需几分钟，大大缩短了治疗时间，提高了患者的就医体验和治疗依从性。这种给药方式尤其适用于需要快速干预的急性期患者，避免了静脉穿刺带来的不便和痛苦。北京安定医院院长王刚教授指出，相比于静脉使用艾司氯胺酮注射液，鼻喷剂型给药方式创新，患者满意度高，患者在急诊科使用后观察2小时即可离开医院，真正实现了快速抗自杀的治疗。这种便捷性不仅提升了临床操作的效率，也降低了医疗机构的运营成本，使其更容易被临床医生和患者接受，从而加速了其在市场上的推广和应用。
2.2 国内氯胺酮在抗抑郁领域已有四家企业产品进入临床阶段
面对强生Spravato在全球市场的巨大成功，以及中国抗抑郁药物市场的巨大潜力，国内药企纷纷布局，一场围绕氯胺酮及其异构体的研发竞赛已经展开。
目前，国内市场的竞争格局主要围绕R-氯胺酮（右旋氯胺酮）展开，与强生Spravato所使用的S-氯胺酮（左旋氯胺酮）不同，R-氯胺酮被认为可能具有更优的安全性和更轻的副作用。这一差异化的研发策略，为国内药企提供了挑战强生市场地位的机会。
药智数据显示，在众多布局者中，恩华药业、恒瑞医药、普锐特药业和人福药业的R-氯胺酮已经获批进入临床研究阶段，成为了国内研发竞争格局中的第一梯队。
表1 氯胺酮用于治疗抑郁症国内注册临床开展情况
数据来源：药智数据、药智咨询整理
从各企业临床研究开展的机构和合作的PI来看，北京安定医院王刚院长是企业的主要合作专家。王刚教授团队的研究成果具有高度的科学性和创新性，其多项研究成果发表在国际顶级医学期刊上，获得了国际同行的高度评价。其中，最具代表性的一项研究是于2023年8月发表在JAMA Network Open上的随机对照临床试验。该研究针对正在接受充分抗抑郁剂治疗但病情出现波动的抑郁症患者，探索了单次亚麻醉剂量艾司氯胺酮静脉注射能否重新激发口服抗抑郁剂的疗效。研究结果显示，与对照组相比，艾司氯胺酮治疗组的治疗应答率显著更高，且这种激动效应能够持续至少6周。
2.3 关于不同剂型氯胺酮全球研究进展
氯胺酮的临床研究不仅局限于其疗效和机制的探索，也涵盖了多种剂型和给药方式的开发。不同的剂型在起效速度、生物利用度、患者依从性和安全性方面各有优劣，在防止药物滥用方面，也是剂型设计的主要考虑因素。因此，开发多样化的剂型是满足不同临床需求、优化治疗方案的重要方向。目前，临床研究主要集中在鼻喷雾剂、静脉注射和口服缓释片等几种剂型上。
鼻喷雾剂是目前氯胺酮抗抑郁药物中研究最深入、应用最广泛的剂型。强生公司的Spravato（艾司氯胺酮鼻喷雾剂）是该剂型的成功典范，其便捷、无创的给药方式和快速的起效特性，使其在临床上广受欢迎。Spravato的临床研究数据充分证明了其在治疗难治性抑郁症和伴有急性自杀意念的抑郁症患者中的有效性和安全性。在国内，除了已上市的Spravato，恩华药业、恒瑞医药和普锐特药业等企业也在积极研发R-氯胺酮鼻喷雾剂，并已获得临床试验批准。
药智咨询团队扫描发现，在全球有多家企业正在针对氯胺酮开发新剂型。新西兰制药企业Douglas Pharmaceuticals开发的一款氯胺酮缓释制剂R-107目前已经完成了随机、双盲、安慰剂对照的2期临床研究（临床试验注册号：ACTRN12618001042235），其研究结果已发表至Nature Medicine（IF=50.0）。研究入组168名TRD受试者，在第17周的随访中，所有治疗组的MADRS评分均有所改善，其中180mg剂量组与安慰剂组相比，MADRS评分均值差为-6.1（p=0.019），达到临床终点。在安全性方面，未观察到血压变化、较少出现镇静且解离症状轻微（鼻喷剂中常见不良反应），最常见的不良反应为头痛、头晕和焦虑。研究结果表明，R-107缓释片在TRD患者群体中显示出有效性、安全性和良好耐受性。
图3 R-107研究中不同随访时间各组MADRS评分变化均值
图片来源：参考文献2
在R-107剂型设计方面，由于采用了聚乙烯氧化物的处理，R-107片剂非常坚硬，难以破碎，因此能够有效避免药物滥用的情况。也因此，在研究随机化阶段，多数患者在家中完成给药。
三、商业化挑战：监管、支付与滥用风险
尽管氯胺酮在抗抑郁领域展现出巨大的市场潜力，但其商业化之路并非一帆风顺。作为一种具有致幻和成瘾潜力的物质，氯胺酮从“派对毒药”到“抗抑郁神药”的转变，伴随着一系列严峻的挑战。
这些挑战主要集中在监管、支付和滥用风险三个方面，它们共同构成了氯胺酮类药物商业化推广中必须跨越的障碍。如何平衡其显著的疗效与潜在的风险，是监管机构、医疗机构、药企和患者共同面临的难题。
3.1 氯胺酮作为第一类精神药品的严格管控
氯胺酮的监管风险是其商业化面临的首要挑战。由于其具有明确的滥用潜力和致幻作用，氯胺酮在全球范围内都受到严格的法律管制。在中国，氯胺酮被列为一类精神药品，其生产、销售、运输和使用都受到国家药品监督管理局的严格监管。这意味着，任何含有氯胺酮或其异构体的药物，都必须遵循比普通处方药更为严格的管理流程。例如，Spravato的使用必须在经过认证的医疗机构内，由专业的医护人员在全程监督下进行，患者给药后还需接受至少两小时的观察。这种严格的管理模式，虽然最大限度地保障了用药安全，但也极大地限制了其可及性。医疗机构需要投入额外的资源来满足监管要求，这无疑增加了其运营成本，也可能导致部分医疗机构望而却步，从而影响药物的普及。
3.2 高昂的治疗费用与医保覆盖问题
高昂的治疗费用是氯胺酮类药物商业化面临的另一大挑战。以强生的Spravato为例，其在美国一次治疗定价为545到800美元，根据药品说明书的剂量推算，Spravato首月治疗费用将在4720美元到6785美元，而维持治疗费用每月约2360至3540美元。尽管国内定价较低，798元/支（28mg），单该药目前尚未进入医保，对于普通患者而言仍是一笔不小的开支。目前，全球范围内，各国医保系统对于氯胺酮抗抑郁治疗的覆盖政策仍在探索和完善中。在中国，Spravato尚未被纳入国家医保目录，这意味着患者需要自费承担全部治疗费用。这对于一个需要长期治疗的精神疾病而言，无疑是一个沉重的经济负担。高昂的费用不仅限制了患者的使用，也可能导致部分患者寻求非正规的、价格更低的“off-label”使用途径，从而带来更大的安全风险。因此，如何通过合理的定价策略和积极的医保谈判，提高药物的可负担性，是药企和政府需要共同解决的问题。
3.3 如何避免药物滥用
氯胺酮的滥用风险是其商业化过程中最敏感、也最受关注的问题。在成为抗抑郁药之前，氯胺酮更广为人知的身份是“K粉”，一种在娱乐场所被滥用的毒品。其滥用会导致一系列严重的健康问题，包括认知功能障碍、泌尿系统损伤，甚至死亡。因此，当氯胺酮以药物身份回归时，公众和监管机构对其滥用风险的担忧是完全可以理解的。尽管医疗用途的氯胺酮在剂量、给药方式和监管上都与滥用有着天壤之别，但其潜在的成瘾性依然是无法回避的问题。为了最大限度地降低滥用风险，各国都制定了极其严格的监管措施，确保药物仅在医疗监督下使用。然而，如何向公众清晰地传达医疗使用与非法滥用的区别，消除不必要的恐慌，同时建立起完善的监测和预警系统，防止药物从医疗渠道流入非法市场，将是一个长期而艰巨的任务。
四、结语
氯胺酮的“前世今生”充满了戏剧性的转折，它既是拯救生命的良药，也是摧毁人生的毒品。这种双重身份使其在医疗应用中面临着巨大的伦理和监管挑战。一方面，它为无数在传统抗抑郁治疗中挣扎的患者带来了新的希望；另一方面，其滥用历史和潜在风险又使其备受争议。
如何建立一个既能确保患者安全、有效获取治疗，又能严格防范药物滥用和非法流通的监管体系，是全球各国政府和医疗机构面临的共同难题。从“派对毒药”到“抗抑郁神药”，氯胺酮的传奇仍在继续，而如何书写其未来的篇章，将考验着全人类的智慧与良知。
【参考文献】
1.Janik A,Qiu X,Lane R,et al.Esketamine Monotherapy in Adults With Treatment-Resistant Depression:A Randomized Clinical Trial.JAMA Psychiatry.2025;82(9):877-887.
2.Glue,P.,Loo,C.,Fam,J.et al.Extended-release ketamine tablets for treatment-resistant depression:a randomized placebo-controlled phase 2 trial.Nat Med 30,2004–2009(2024).
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来源：药智网
