乳腺癌新对策：中国医药大学团队锁定癌细胞“代谢软肋”

摘要：近日，中国医药大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“SLC6A14 Drives Mitochondrial Fusion and Oxidative Phosphorylation to Promote Cancer

【导读】早发性乳腺癌（EOBC）指在 45 岁之前确诊的乳腺癌，其治疗效果不佳且患者生存期有限，但其潜在机制仍不明确。

近日，中国医药大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“SLC6A14 Drives Mitochondrial Fusion and Oxidative Phosphorylation to Promote Cancer Stemness and Early-Onset of Breast Cancer”，本研究中，研究人员发现DEHP水平升高与乳腺癌诊断年龄提前之间存在关联。从机制上讲，DEHP 暴露通过促进线粒体融合和谷氨酰胺驱动的氧化磷酸化来增强癌症干细胞特性，从而促进肿瘤的发生。DEHP 上调谷氨酰胺转运蛋白 SLC6A14 以增强谷氨酰胺摄取，同时抑制线粒体分裂因子（MFF），从而加剧线粒体融合。在患者队列中，高 SLC6A14 表达与癌症干细胞特征和更早发病相关。抑制 SLC6A14 可降低干细胞特性，抑制肿瘤生长，并使肿瘤对化疗更敏感。总的来说，这些发现揭示了一种将塑化剂暴露与早发性乳腺癌联系起来的新环境 - 代谢轴，并将 SLC6A14 确立为有前景的代谢脆弱性。这些结果为在年轻乳腺癌患者中靶向 SLC6A14 提供了强有力的临床前依据，并为减轻环境污染物的致癌影响提供了新的见解。

背景知识

自 20 世纪 90 年代以来，早发性乳腺癌（EOBC）的全球发病率上升了 16%，这种通常在 45 岁以下患者中诊断出的癌症带来了独特的挑战。与年长患者相比，这些患有 EOBC 的年轻患者出现远处转移和死亡的几率更高。尽管乳腺癌的早期检测和治疗取得了进展，但这些年轻患者的预后更差，治疗反应也不如年长患者有效。这些关于 EOBC 的观察结果令人担忧，表明评估这种疾病独特的风险和机制至关重要。确定潜在的治疗靶点是应对这种疾病迫切的需求。

靶向 SLC6A14 抑制DEHP相关的癌症干细胞特性及肿瘤进展

研究发现表明 SLC6A14 在促进癌症干细胞特性方面起着关键作用。此外，沉默 SLC6A14 可降低 DEHP 增强的 MCF7 细胞线粒体融合。相反，SLC6A14 过表达和αKG 处理抑制了 MFF 的蛋白水平。用 SLC6A14 抑制剂α-甲基色氨酸（αMT）预处理抑制了谷氨酰胺摄取。此外，αMT 在 MCF7 细胞中抑制了 DEHP 促进的线粒体融合和活性氧生成。这表明 SLC6A14 依赖的谷氨酰胺摄取通过抑制 MFF 表达介导 DEHP 引起的线粒体融合和呼吸，从而促进癌症干细胞特性。

DEHP诱导的球体大小对α-甲基酪氨酸（αMT）更为敏感，但对 SLC38A2 抑制剂α-甲基氨基异丁酸（MeAIB）则不敏感。同样，用αMT 处理，但不用 MeAIB 处理，显著降低了来自 DEHP 处理的 HER2-Tg 小鼠的类器官大小。一致地，来自两名乳腺癌患者（PDO-1 和 PDO-2）的类器官对αMT 敏感。重要的是，αMT 对 SLC6A14 的抑制显著抑制了 NOD-SCID 小鼠中 T47D DEHP 克隆的异种移植瘤的生长。免疫组化染色显示，αMT 降低了谷氨酰胺的水平，同时抑制了 DEHP 暴露肿瘤中 CD133 的表达。

研究人员发现用αMT 抑制 SLC6A14 可使暴露于 DEHP 的 MCF7 细胞对阿霉素敏感。这些发现共同表明，SLC6A14 增强的谷氨酰胺摄取、线粒体融合以及随后的谷氨酰胺分解代谢有助于 DEHP 诱导的三羧酸循环活性和癌症干细胞特性，从而导致早发性乳腺癌的发生。因此，SLC6A14 是改善早发性乳腺癌患者治疗效果的一个潜在靶点。

DEHP暴露通过上调 SLC6A14 促进线粒体融合和谷氨酰胺代谢，从而增强乳腺癌干细胞特性并促使乳腺癌早发

结论

总之，本研究证明，DEHP的暴露会增强乳腺癌干细胞特性，可能在早发性乳腺癌的发展中起作用。这些发现揭示了塑化剂相关早发性乳腺癌的代谢机制。本研究进一步表明，FDA批准的首个 SLC6A14 抑制剂值得开发为早发性乳腺癌（EOBC）患者的新治疗策略，这类患者通常因化疗耐药性和肿瘤侵袭性行为而面临重大挑战。

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