摘要：目前关于晚期MSI-H结肠癌辅助治疗的临床试验数据非常有限，ctDNA检测能否指导这类患者的辅助治疗决策还没有定论。美国匹兹堡大学恶性血液病与医学肿瘤学专家Hannah Maynard医生等近期发表文章解析ctDNA-MRD检测在指导晚期肠癌治疗决策中的发现和

编者按：目前关于晚期MSI-H结肠癌辅助治疗的临床试验数据非常有限，ctDNA检测能否指导这类患者的辅助治疗决策还没有定论。美国匹兹堡大学恶性血液病与医学肿瘤学专家Hannah Maynard医生等近期发表文章解析ctDNA-MRD检测在指导晚期肠癌治疗决策中的发现和挑战。

Hannah Maynard医生

MSI-H（高度微卫星不稳定）约占早期结直肠癌（CRC）的15%，其特征是DNA错配修复功能丧失导致微卫星区域不稳定。MSI-H状态具有预后价值，尤其与Ⅱ期疾病的无病生存期（DFS）和总生存期延长相关。[1,2]针对晚期MSI-H结肠癌的治疗策略不同，通常包括免疫疗法。然而，该人群（特别是Ⅱ期患者）有关辅助治疗的数据极为有限。

结肠癌辅助研究显示5-氟尿嘧啶（5-FU）对MSI-H患者无益。事实上，单用5-FU反而与Ⅱ期和Ⅲ期患者的更差预后相关（风险比HR分别为3.28和1.42）。相反，对于微卫星稳定型（MSS）或低度不稳定型疾病，含5-FU的辅助化疗具有显著的统计学获益，表明MSI-H与MSS型CRC存在重要生物学差异[3]。在纳入MSI-H患者的MOSAIC试验中，奥沙利铂联合5-FU显示出益处；但该试验纳入的Ⅱ期及T4期患者较少[4]。基于回顾性分析，当前指南建议对高危Ⅱ期患者考虑铂类为基础的辅助化疗，而对T4N0期MSI-H结肠癌则倾向观察随访[5、6]。因此，由于数据不足，T4N0期MSI-H结肠癌患者的辅助化疗作用尚未明确界定。

基于ctDNA的MRD应用

作为残留疾病的替代指标，ctDNA检测已被证实是接受根治性治疗的结肠癌患者最强有力的单一预后因素[7]。但无论微卫星状态如何，在T4期疾病中使用单时间点ctDNA检测存在重大局限性。值得注意的是，相较于T3期，T4期本身具有更高的腹腔复发风险；研究表明局限于腹腔的微转移灶患者可检测到的ctDNA水平较低[8-10]。事实上，在DYNAMIC试验中，ctDNA阴性患者的3年复发率显示：T4期肿瘤显著高于T3期（3年DFS分别为81.3% vs. 94.2%；HR=2.60，95%CI：[1.01,6.71]）[11]。此差异提示T4期肿瘤可能出现更高的假阴性率，可能因其腹腔病变比例高且肿瘤细胞脱落减少所致。

来自CIRCULATE-JapanGALAXY研究的分析报告指出，在ctDNA阴性的患者中，MSI-H组较MSS组表现出更优的DFS，表明MSI-H型结肠癌中可合理检测到MRD相关的ctDNA信号。AllianceN0147研究的ctDNA结果显示，术后ctDNA阳性的患者中，MSI-H肿瘤较MSS肿瘤预后更差[12]。同样在术后阶段，近期公布的ATOMIC试验数据显示：接受阿替利珠单抗联合FOLFOX方案治疗的Ⅲ期错配修复缺陷型CRC患者DFS有所改善[13]，但该研究仅纳入淋巴结阳性的患者。最后，一项针对早期切除的错配修复缺陷型肿瘤的最新监测研究发现：12.6%的患者经手术及标准辅助治疗后仍呈ctDNA阳性；经帕博利珠单抗单药治疗后，85%的患者于6个月时清除了ctDNA[14]。

ctDNA-MRD检测的临床意义

当前缺乏高水平证据支持Ⅱ期MSI-H患者的辅助治疗方案，且由于缺乏针对MSI-H型结肠癌患者使用ctDNA的随机试验，回答上述问题面临重大挑战。已知5-FU单药治疗对MSI-H型结肠癌无效，因此可讨论将5-FU联合奥沙利铂作为原发肿瘤手术切除后的辅助化疗方案[15]。

基于T4N0期疾病的辅助治疗局限性、MSI-H型结肠癌常表现为局部进展期的侵袭特性以及NICHE-2研究显示免疫治疗的明确获益（3年DFS达100%），应考虑对体积较大、局部进展期的MSI-H型结肠癌（包括T4N0期）采用新辅助免疫治疗[16]。尽管不推荐常规进行ctDNA-MRD检测，但对于术后ctDNA阳性且诊断为T4N0期结肠癌的患者，可谨慎考虑采用ATOMIC试验方案（需充分认知超说明书用药风险及数据有限性）。最后必须强调，MSI-H型结肠癌患者的辅助治疗仍存在很多未满足的研究需求。

参考文献

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来源：肿瘤瞭望消化时讯