农药也“内卷”？螺环结构如何成为行业新宠

摘要：由于其新颖的作用机制，这类化合物不易引发抗药性，因此在农药研发领域受到广泛关注。深入分析其构效关系（SAR）并总结高活性螺环化合物的特性，对于设计和开发新型农药具有重要意义。本文系统综述了具有杀虫、杀菌、除草、抗病毒及植物生长调节功能的螺环化合物，以期为新型螺

螺环化合物是一类具有独特立体结构的生物活性分子，广泛存在于天然产物和药物中。

由于其新颖的作用机制，这类化合物不易引发抗药性，因此在农药研发领域受到广泛关注。深入分析其构效关系（SAR）并总结高活性螺环化合物的特性，对于设计和开发新型农药具有重要意义。本文系统综述了具有杀虫、杀菌、除草、抗病毒及植物生长调节功能的螺环化合物，以期为新型螺环农药的创制提供参考。

螺环化合物是指由同一原子连接两个或多个环的有机分子。它们具备刚性、稳定的空间构型、螺共轭和超共轭等特性，与平面芳香杂环相比，其高Fsp³值和显著的三维性使其在合成化学、材料化学和超分子化学中具有广泛应用。通过优化先导分子的水溶性和亲脂性，可进一步提高其成药性，降低抗性风险。螺环结构广泛存在于天然产物和药物中（图1），将其引入新化合物中，有望获得具有新颖活性的先导分子，因此近年来备受研究者青睐。

尽管螺环化合物因其杀菌、抗病毒、抗癌、抗氧化等特性在医药领域应用广泛，但2010–2021年间，其在农药领域的研究报告尚不足140篇（图2左）。其中，杀虫剂方面的研究占主导，除草剂、杀菌剂、抗病毒剂和植物生长调节剂方面的报道相对较少（图2右）。目前关于螺环化合物的医学综述较多，而农药领域的系统评述尚属空白。本文旨在填补这一空白，推动该方向的研究进展。

图 2.2010 年 1 月至 2021 年 3 月至 12 月期间在 SciFinder 和欧洲专利局（EPO）上发现的螺素化合物的发布。以“螺环化合物”、“杀虫剂”、“杀菌剂”、“除草剂”、“抗病毒剂”、“植物生长调节剂”为关键词进行文献检索。

1. 螺环四酸衍生物

螺旋四酸衍生物具有独特的天然酮烯醇结构、新颖的作用模式和显著的杀虫潜力。目前应用最广泛的是螺螨酯（spirodiclofen）、螺虫乙酯（spirotetramat）和螺甲螨酯（spiromesifen），均由拜耳公司开发。它们通过抑制害虫体内的乙酰辅酶A羧化酶（ACC），干扰脂质合成，从而实现高效快速的杀虫效果（图3）。

自2003年上市以来，螺螨酯全球销售额持续攀升，2008年取代炔螨特成为领先杀螨剂，2010年跻身销售额上亿美元品种。螺甲螨酯虽销售额较低，但逐年增长，2018年以1.19亿美元位列第二。螺虫乙酯因其双向内吸性和广谱杀虫活性，能有效防治刺吸式口器害虫，且持效期长，2009–2014年间复合年增长率高达40.3%，成为三者中最受欢迎的品种。它们被业内称为“螺环三兄弟”，其卓越性能推动了大量衍生物的研究。

2. 结构修饰与活性提升

螺螨酯的研究主要集中在抗性机制、杀螨活性和安全性评价。尽管其具有高效、低残留和环境友好等优点，但害虫易产生抗性和交叉抗性。因此，当前研究重点在于开发新型螺螨酯衍生物。Ke等人通过结构修饰，得到多个对小菜蛾、朱砂叶螨、蚜虫等具有良好活性的化合物，其中部分品种活性为螺螨酯的两倍以上（图4）。研究表明，引入吸电子基团可显著提升杀虫活性，而甲基和氢键的空间结构也起关键作用。此外，辅助措施如用水杨酸处理番茄植株，可增强植物抗性，使半剂量螺螨酯达到全剂量效果。

螺甲螨酯的研究聚焦于对烟粉虱、螨类等害虫的活性及在蔬菜中的消解动态。其高效且环境友好的特性也导致抗性产生，因此研究转向其酯类衍生物。多个衍生物在400 mg/L下对多种害虫表现出超过80%的防治效果，部分品种在80 mg/L下仍保持高活性（图5）。结构分析表明，R取代基的大小和类型与活性密切相关，丁酸或戊酸酯在logP为4.0–6.0时效果最佳。

螺虫乙酯作为一种内吸性杀虫剂，在土壤中易降解，适量使用对植物生长无影响，能有效防治木虱、粉虱、蚧壳虫等害虫，持效期可达8周。Cheng等人合成的螺虫乙酯衍生物中，多个化合物对蚜虫、朱砂叶螨和褐飞虱表现出优于母体的活性，尤其在低浓度下仍保持高杀虫率（图6）。SAR分析表明，引入吸电子基团（尤其是对位）和肟醚结构可增强活性，但R基团不宜过大，以免产生空间位阻。

3. 其他结构类型的螺环杀虫剂

除了上述三大品种，螺环结构也被引入新烟碱类、吲哚类和天然产物中，显著提升了对鳞翅目、半翅目和双翅目害虫的活性。例如，螺环新烟碱化合物43对蚜虫和褐飞虱具有中等活性，而天然螺环生物碱如stemospiromine在100 mg/L下对菜青虫五龄幼虫完全有效。螺萘衍生物如palmarumycin C8和B6对白纹伊蚊表现出显著杀虫活性，LC₅₀分别为8.83和11.51 mg/L。苦参碱衍生物中，多个化合物对朱砂叶螨的活性是苦参碱的2.6–3.7倍。

吲哚螺环化合物57–60在200 mg/L下对黏虫的致死率达100%，部分品种对库蚊幼虫的LC₅₀低至0.32 mg/L，表现出优异的杀虫和抗寄生虫活性。

尽管螺环化合物在医药领域的杀菌研究较多，农药相关报道仍较少，且以杀真菌活性为主。螺萘衍生物不仅具有杀虫活性，还具备广谱杀菌作用。如化合物47对玉米小斑病、灰霉病、立枯丝核菌等均有显著抑制活性。类似化合物75在200和50 mg/L下可分别抑制Sordaria fimicola和Ascobolus furfaceus生长率的50%。

从薯蓣内生真菌中分离得到的螺萘化合物diepoxin κ、η、ζ对立枯丝核菌、溃疡病菌和枯草芽孢杆菌表现出明显杀菌活性。化合物77和80对梨形孢菌的EC₅₀分别为12.35和9.34 mg/L（图8）。SARS分析表明，4-位羰基或羟基是关键药效团，8-位羟基或甲氧基影响较小。

以二氟美托林为起点，通过苯环螺环化修饰，合成的一系列衍生物对早疫病、白粉病、霜霉病等防效超过80%。化合物89对黄瓜霜霉病的EC₅₀（0.42 mg/L）显著优于商用杀菌剂。引入氟原子可进一步提升杀菌活性。

此外，螺螨酯衍生物83–85也表现出显著杀菌活性，化合物83在400 mg/L下对瓜类炭疽病、白粉病和多孢锈病的抑制率为100%。三环螺化合物50对花生尾孢菌也具有良好杀菌活性（EC₅₀ = 16 mg/L）。

基于吲哚结构的螺环化合物通常具有高杀菌活性，引入吸电子基团可进一步增强该活性。Jia等人发现的化合物99和100对多种植物病原菌具有广谱杀菌作用，MIC值为1.1–36.9 μM。螺吲哚啉类化合物94–96能有效抑制菌核病和禾谷丝核菌的生长。

螺环结构在除草剂中的应用多以专利形式报道，学术研究相对较少，其作用机制尚不明确。2018年，Zeng等人通过将原甲酸三甲酯引入螺二酮，合成了两个新型螺环化合物101和102。其中101对双子叶植物甘蓝型油菜的抑制效果显著大于单子叶植物稗草，邻位吸电子基团对除草活性更为有利。

化合物103和104显著抑制苋菜、稗草和番茄的种子萌发、根系伸长和幼苗呼吸，并轻微抑制线粒体耗氧。从吸湿链霉菌发酵液中分离得到的天然螺环核苷105也具有强除草活性。

大多数广谱除草螺环衍生物可划分为三部分：A（酰基和醚链）、B（螺环主部）和C（芳香吸电子基团）。化合物106–116对禾本科杂草如黑麦草、狗尾草、野燕麦等表现出80–100%的苗前和苗后除草活性（图9）。螺螨酯类似物117也表现出90–100%的除草活性。

螺环化合物在抗病毒方面的应用较少，多数研究基于吲哚结构，通过在3位引入环结构形成螺环，表现出优异的抗烟草花叶病毒（TMV）活性（图10）。2016年，Chen等人合成的天然产物118–120的抗TMV效果优于利巴韦林。SARS分析表明，通过改变骨架、空间构型或增强喹诺酮苯环上取代基的吸电子能力，可提高抗病毒活性。

化合物121–132的抗TMV活性均超过利巴韦林，其中酰腙结构的引入通过修饰螺吲哚骨架增强活性。三螺环化合物50也表现出良好的抗TMV效果。此外，从土壤放线菌中分离得到的螺环生物碱spirogamazine A在100 mg/L下对番茄和辣椒的TMV抑制率分别达72.34%和62.09%。

2018年之前，螺环化合物作为植物生长调节剂的报道较少。其作用多样，部分品种促进植物生长，如化合物135和136可促进蕨类植物下胚轴生根，133和134促进绿豆下胚轴根系生长（图11）。C-13和C-16位甲基的引入可显著提高生根率。

也有一些化合物抑制植物生长，如137对水芹萌发有轻微抑制作用，但不影响白芥菜生长；化合物79在10⁻⁴ mol/L下几乎完全抑制水芹萌发和生长，并对藻类、浮萍和玉米生长产生明显抑制。

近年来研究表明，引入螺环结构可产生具有广谱生物活性的化合物。高活性化合物的结构提示，螺环的稳定性越高，生物活性越强。螺环化合物因其独特的空间结构和新颖的作用模式，对鳞翅目、半翅目、蜱螨目、双翅目和缨翅目害虫表现出优良的杀虫活性。

高活性衍生物通常通过在螺螨酯、螺甲螨酯、螺虫乙酯、天然螺环化合物和新烟碱螺环化合物中引入酰基、磺酰基、烷氧基、酯基、草酰基、杂环或卤原子等官能团获得。然而，螺环结构在杀菌、除草、抗病毒和植物生长调节方面的应用仍较少，尚无商业化品种上市。

将吲哚、氟原子、氰基等基团引入螺环结构，可产生令人惊喜的杀菌、杀虫和抗病毒特性。在芳香环中引入吸电子基团则能带来广谱除草活性。这些发现为新型生物活性化合物的开发开辟了新途径。

近年来，越来越多的螺环化合物被作为潜在农药进行研究，新型螺环农药的创制有望成为研究热点。然而，螺环衍生物要走向市场仍面临挑战：其一，杀菌、抗病毒、除草及植物生长调节类螺环化合物的作用机制尚不明确；其二，尽管螺环化合物作为杀虫剂应用广泛，但其新作用模式或靶标尚未完全阐明；其三，生物活性与取代基类型、位置之间的关系仍不明确，仅初步认为引入吸电子基团可增强活性。

未来研究需结合代谢组学、光亲和探针、生物信息学、蛋白质组学、分子模拟及体内验证、分子生物学、MST、ITC、定点突变等技术，阐明活性化合物的作用机制、靶标和作用位点。构效关系数据、作用模式和潜在靶标将为实现高活性螺环化合物的理性设计与优化提供支撑。预计在不久的将来，螺环化合物在农药研究领域将取得重要进展。