还在按“老规矩”调降脂药？降脂治疗迎来新策略

摘要：在临床工作中，我们经常会遇到这样的场景：一位急性冠脉综合征（ACS）患者经过初步治疗后病情稳定，但复查血脂时发现低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍远高于目标值。按照传统的阶梯式治疗方案，我们可能会先调整他汀剂量，观察几周后再考虑加用其他药物。

告别等待，强化趁早！

用药小妙招撰文：Moon

在临床工作中，我们经常会遇到这样的场景：一位急性冠脉综合征（ACS）患者经过初步治疗后病情稳定，但复查血脂时发现低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍远高于目标值。按照传统的阶梯式治疗方案，我们可能会先调整他汀剂量，观察几周后再考虑加用其他药物。

然而，在2025年欧洲心脏病学会（ESC）年会上发布的最新指南却告诉我们：这类“等待观察”的策略可能会延误治疗时机，增加患者心血管事件风险。

这一转变的背后，是近年来多项重磅研究证据的积累。在本次ESC年会上，美国波士顿布莱根妇女医院的米歇尔・奥多诺霍教授在其专题报告中明确指出，降脂治疗的理念正从传统的“阶梯式加药”转向“早期强化达标”。她系统回顾了多项临床试验，为这一策略更新提供了充分依据。

本文将从降脂治疗的核心原则、药物选择策略及指南更新后的临床实践三个方面，为大家全面解读奥多诺霍教授报告的重要内容。

图1 奥多诺霍教授在现场报告

LDL-C越低越好，干预治疗越早越好

数十年来，众多临床试验一致证实了：无论采用何种方法，降低LDL-C总能可靠地减少主要不良心血管事件（MACE）的发生风险。过往数据指出[1]：LDL-C每降低1mmol/L，在4-5年内可使MACE风险降低约22%-23%（图2）。奥多诺霍教授在报告中强调“这为我们的降脂治疗提供了明确的量化目标”。

图2

基于这一明确的剂量-反应关系，“越低越好”逐渐成为降脂治疗的核心策略。Prove It to ME22试验[2]比较了高强度他汀（阿托伐他汀80mg）与中强度他汀（普伐他汀40mg）在ACS患者中的疗效，结果显示高强度他汀治疗可使MACE相对风险降低16%，且这种获益在治疗早期就已显现。另外，Fourier研究[3]发现即使将LDL-C降至30mg/dL（0.78mmol/L）以下，患者仍能持续获益，MACE风险随LDL-C水平降低而持续下降。

“降脂越早越好”则是奥多诺霍教授在此汇报中传递的另一个重要理念。Fourier研究[3]的开放标签延长试验提供了有力证据：早期使用PCSK9抑制剂的患者在8年随访中，心血管死亡率显著低于延迟使用的患者。而SWEETHEART注册研究数据[4]也表明，延迟联合治疗会导致显著危害。心梗后早期（12周内）开始使用依折麦布的患者，与较晚开始或从未使用的患者相比，一年随访时达到LDL目标的比例显著不同，MACE风险也更低。奥多诺霍教授特别指出，ACS患者在发病后30天内以及1-6个月内是心血管事件高风险期，此时积极干预能获得最大收益。

此外，奥多诺霍教授强调：“冠状动脉影像学研究进一步支持了早期强化治疗的合理性。”数据显示[5]，在他汀治疗基础上加用PCSK9抑制剂后，仅4周就能观察到斑块纤维帽厚度增加、脂质核心缩小等稳定斑块的改变。这解释了为什么早期强化治疗能带来显著的临床获益。

药物选择如何精准匹配患者需求

在降脂治疗的“药物工具箱”中，各类药物各具特点，奥多诺霍教授表明：“临床医生需要根据患者的具体情况精准选择”。

在众多药物中，他汀类药物仍是基础治疗。Prove It to ME22试验[2]已证实，对于ACS患者，高强度他汀比中强度他汀能带来更大获益，且这种获益早期即可显现。因此，临床实践中，应尽可能使用患者能够耐受的最大剂量他汀，以实现LDL-C的充分降低。

而PCSK9抑制剂代表了目前最强效的降脂手段。Fourier研究[3]显示，在中强度他汀基础上加用PCSK9抑制剂可使LDL-C降至30mg/dL左右，且长期使用安全性良好。四项Ⅲ期临床试验[3、6]（包括Fourier和Odyssey Outcomes）一致显示，PCSK9抑制剂可使MACE相对风险降低15%。值得注意的是，即使LDL-C降至20mg/dL以下，也未观察到神经认知事件或出血性卒中风险增加，且长期使用的主要不良反应为注射部位反应，总体耐受性良好。

另一种安全有效的非他汀类药物——依折麦布，同样不容忽视。IMPROVE-IT试验[7]显示，对于基线LDL-C已较低的ACS患者，在辛伐他汀基础上加用依折麦布仍能使MACE风险进一步降低6%。更重要的是，SWEETHEART注册研究[4]表明，心梗后12周内启动依折麦布治疗能显著提高1年时的LDL-C达标率，并降低不良事件风险。这支持了依折麦布在早期联合治疗中的价值。另外，贝派地酸为他汀不耐受患者提供了新选择。它通过不同于他汀的机制发挥作用，对肝细胞具有更高特异性，耐受性较好。Clear Outcomes试验[8]显示，贝派地酸可降低LDL-C约20%，并减少他汀不耐受患者的MACE风险。但需注意其可能增加痛风、胆结石和肝酶异常的风险。

奥多诺霍教授强调：“选择药物时首先要考虑所需的LDL-C降低幅度，同时兼顾成本、患者偏好、耐受性、不良反应谱和给药途径等因素，我们应在临床实践中进行个体化决策。”

从“阶梯式”到“目标导向”的临床实践

2023ACS指南建议先使用最大耐受剂量他汀，若LDL-C仍>55mg/dL则加用依折麦布（Ⅱb类推荐），仍不达标再考虑PCSK9抑制剂。而2018AHA/ACC指南则将加用依折麦布的阈值设定为LDL-C≥70mg/dL。奥多诺霍教授强调：“这种逐步加药的方式可能导致高风险患者长期处于LDL-C不达标状态，尤其是在ACS后的高风险窗口期。”

2025ESC新指南则对此进行了重要革新，首先，推荐使用新型风险预测模型SCORE2和SCORE2-OP，能更精准地评估患者心血管风险，特别是老年人群。其次，明确建议在ACS急性期即强化降脂治疗，无论患者之前是否接受过降脂治疗。指南不再严格规定加药顺序，而是强调根据所需的LDL-C降低幅度选择治疗方案，包括联合用药。对于无法使用他汀的患者，推荐使用具有明确心血管获益的非他汀药物单独或联合治疗。

奥多诺霍教授表明：基于新指南精神，临床实践中可采用“目标-工具-患者”的决策框架。首先根据患者风险等级确定LDL-C目标（如极高危患者

奥多诺霍教授在报告结尾强调：“降低LDL-C能减少风险，无论采用何种治疗方式。选择治疗时，关键问题是所需的LDL-C降低百分比能否达到患者的目标值。”这一理念也指导我们在临床实践中应更加灵活和积极，不再受限于固定的阶梯式加药顺序。

小结

2025年ESC指南的更新为降脂治疗带来了重要变革。“早期强化、目标导向、个体化选择”成为新的关键词。作为临床医生，我们需要及时更新知识，将最新证据转化为临床实践，让更多患者从积极的降脂治疗中获益。正如奥多诺霍教授结束演讲时所说：“strike early and strike strong，that will translate into benefit for our patients.”

参考文献：

[1]Silverman MG, Ference BA, Im K, Wiviott SD, Giugliano RP, Grundy SM, Braunwald E, Sabatine MS. Association Between Lowering LDL-C and Cardiovascular Risk Reduction Among Different Therapeutic Interventions: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA. 2016 Sep 27;316(12):1289-97.

[2]O'Keefe JH Jr, Cordain L, Harris WH, Moe RM, Vogel R. Optimal low-density lipoprotein is 50 to 70 mg/dl: lower is better and physiologically normal. J Am Coll Cardiol. 2004 Jun 2; 43(11):2142-6. doi: 10.1016/j.jacc.2004.03.046. PMID: 15172426.

[3]Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA, Kuder JF, Wang H, Liu T, Wasserman SM, Sever PS, Pedersen TR; FOURIER Steering Committee and Investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4; 376(18):1713-1722.

[4]Leosdottir, M, Schubert, J, Brandts, J. et al. Early Ezetimibe Initiation After Myocardial Infarction Protects Against Later Cardiovascular Outcomes in the SWEDEHEART Registry. JACC. 2025 Apr, 85 (15) 1550–1564.

[5]Yano H, Horinaka S, Ishimitsu T. Effect of evolocumab therapy on coronary fibrous cap thickness assessed by optical coherence tomography in patients with acute coronary syndrome. J Cardiol. 2020 Mar; 75(3):289-295. doi: 10.1016/j.jjcc.2019.08.002. Epub 2019 Sep 6. PMID: 31495548.

[6]The ODYSSEY Outcomes trial: Clinical implications and exploration of the limits of what can be achieved through lipid lowering.Maki, Kevin C.Journal of Clinical Lipidology, Volume 12, Issue 5, 1102 - 1105

[7]Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, Darius H, Lewis BS, Ophuis TO, Jukema JW, De Ferrari GM, Ruzyllo W, De Lucca P, Im K, Bohula EA, Reist C, Wiviott SD, Tershakovec AM, Musliner TA, Braunwald E, Califf RM; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2015 Jun 18;372(25):2387-97.

[8]Bempedoic Acid and Cardiovascular Outcomes in Statin Intolerant Patients At High Cardiovascular Risk: CLEAR OUTCOME.Cho, Leslie.Journal of Clinical Lipidology, Volume 17, Issue 4, e62