摘要：在我们日常生活中，皮肤不仅是抵御外界侵袭的第一道屏障，更是一个复杂的“信息处理站”。它能感知冷热、疼痛和瘙痒，并通过神经和免疫系统的交互，调控炎症和防御反应。然而，科学家们长期以来只把“免疫细胞”和“止痛”分开研究。直到近日，Science Immunolog
在我们日常生活中，皮肤不仅是抵御外界侵袭的第一道屏障，更是一个复杂的“信息处理站”。它能感知冷热、疼痛和瘙痒，并通过神经和免疫系统的交互，调控炎症和防御反应。然而，科学家们长期以来只把“免疫细胞”和“止痛”分开研究。直到近日，Science Immunology 刊登的一项最新研究揭示了一个颠覆性的发现：皮肤中的调节性T细胞（Treg细胞）不仅能抑制炎症，还能直接分泌内啡肽类物质——脑啡肽（enkephalins），像“天然止痛药”一样控制神经元的兴奋，从而抑制局部炎症。
换句话说，我们的免疫细胞居然兼任了“止痛药”的角色！
传统观点认为，Treg细胞的主要任务是通过免疫抑制来防止过度炎症。它们像“刹车片”，控制免疫系统的狂奔。可研究团队发现，事情并不止于此。
在皮肤屏障中，神经元的过度兴奋往往会放大炎症反应。比如银屑病、慢性湿疹等皮肤病，常常伴随疼痛与瘙痒，根源就在于神经与免疫的过度交互。
研究人员提出一个大胆假设：皮肤中的Treg细胞能否直接作用于神经元，通过神经调控来降低炎症？
答案是肯定的。他们锁定了一个关键基因 Penk，它编码的前体蛋白会被切割成脑啡肽，这是一类能结合阿片受体、抑制疼痛感受的天然神经肽。换句话说，部分Treg细胞可以“化身药厂”，生产小剂量的天然镇痛剂，防止神经过度兴奋引发炎症。
为了验证这一设想，团队设计了多层次实验，几乎覆盖了从分子到整体动物的各个层面。
遗传学工具使用 Foxp3DTR 小鼠进行全局Treg细胞失活，观察炎症反应是否因神经元过度兴奋而增强。构建 PenkCre 系列小鼠，专门标记或剔除能表达Penk的Treg细胞。利用 Penkfl/flFoxp3CreERT2 小鼠，特异性敲除Treg细胞中的Penk基因，进一步确认作用。组织学与分子检测通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）、单核RNA测序（snRNA-seq）精细描绘皮肤Treg细胞与神经元的转录图谱。结合免疫组化和荧光成像，证实Treg细胞确实聚集在神经纤维附近。行为学测试采用热板实验、von Frey纤维实验、丙酮实验，评估小鼠对热、机械和冷刺激的痛觉反应。通过IMQ诱导的银屑病样炎症模型，追踪Treg细胞缺失对皮肤炎症发展的影响。药理学干预注射阿片受体激动剂（如丁丙诺啡），验证外源性脑啡肽能否补偿Treg缺失带来的炎症加重。这种“基因+行为+药物”的三重验证，让研究结论极具说服力。
Treg缺失 → 神经元过度活跃 → 炎症升级当研究人员短期失活Treg细胞时，小鼠对有害刺激（热、机械）变得更加敏感，背根神经节（DRG）神经元中c-Fos等活化标记显著增加。同时，皮肤中炎症因子IL-23、IL-17水平上升，炎症明显加重。Penk+ Treg是关键调控者
实验证明，只有缺失 Penk+ Treg 才会导致神经元过度兴奋和炎症放大，而缺失Penk− Treg并不会带来这种现象。这说明“脑啡肽Treg”是一个功能独立的小分支。脑啡肽是分子枢纽
Treg细胞分泌的脑啡肽通过阿片受体作用于神经元，降低其兴奋阈值，减少痛觉传导，从而避免因“神经过度报警”而引发的炎症浪潮。皮肤是独特的诱导环境
研究发现，Penk基因的表达不仅需要TCR信号，还依赖皮肤角质细胞合成的糖皮质激素。也就是说，皮肤本身就是一个适合“诱导Treg生产脑啡肽”的特殊环境。
这项研究不仅揭示了Treg细胞的新功能，还为理解和治疗慢性皮肤炎症疾病开辟了新道路。
机制层面揭示了免疫细胞与神经元的“正向对话”：Treg通过分泌神经肽直接作用于神经元，而非仅靠抑制免疫因子。证明了皮肤是免疫-神经交互的“主战场”，Treg在其中承担着止痛与抗炎的双重职责。疾病启示对银屑病、慢性湿疹等伴随疼痛与炎症的疾病，未来可通过靶向增强Treg的脑啡肽分泌，来同时缓解炎症与疼痛。阿片类药物长期依赖问题严重，这一发现提示可以通过“免疫调控”而非“药物补充”来实现天然镇痛。未来展望是否存在类似的“神经调控型Treg”分布在其他屏障组织，如肺、肠道甚至中枢神经系统？是否能通过外源药物或基因疗法，诱导患者自身Treg分泌更多脑啡肽，从而实现精准免疫镇痛？这项研究为我们打开了免疫学的新视角：Treg细胞并非只是单纯的炎症“刹车”，它们还能通过分泌天然止痛剂——脑啡肽，精准调控神经元的活动，防止炎症失控。
当我们再思考“疼痛与炎症”的关系时，也许需要换一个角度：有时候，解决问题的关键不是单纯“止痛”或“抗炎”，而是利用我们身体内部原有的“免疫-神经联动机制”。
未来，基于这一发现的疗法或许能带来双重效果：既能缓解炎症，又能减轻疼痛。这不仅是免疫学的突破，更是我们理解人体自我调控能力的一次飞跃。
参考文献
Mendoza A., Bou-Puerto R., Jara J.S., et al. Enkephalin-producing regulatory T cells in the skin restrain local inflammation through control of nociception.Science Immunology, 10, eadz6869 (2025). DOI: 10.1126/sciimmunol.adz6869
来源：自在桐风
