陈良安教授团队：七种自身抗体在磨玻璃结节肺腺癌中的最佳临界值

摘要：随着高分辨率CT（HRCT）的普及和肺癌筛查的推广，肺结节的检出率显著提高。其中，磨玻璃结节（Ground-Glass Nodules, GGNs）因其特殊的影像学特征（半透明样密度增高影）和潜在的恶性风险，成为临床关注的焦点。然而，GGNs的良恶性鉴别面临巨

一、研究背景

随着高分辨率CT（HRCT）的普及和肺癌筛查的推广，肺结节的检出率显著提高。其中，磨玻璃结节（Ground-Glass Nodules, GGNs）因其特殊的影像学特征（半透明样密度增高影）和潜在的恶性风险，成为临床关注的焦点。然而，GGNs的良恶性鉴别面临巨大挑战。首先，单一影像学评估有局限性，GGNs的惰性生长特性使其在CT上缺乏典型恶性征象（如分叶、毛刺），尤其是直径≤3 cm的结节，其生物学行为异质性强，可能为良性炎症、癌前病变或早期肺腺癌。其次，存在过度诊疗风险和误诊风险，部分良性GGNs会长期存在，过度诊疗和延误治疗风险并存。比如频繁的放射线暴露，甚至过度的有创诊疗；而恶性GGNs判断失误，则延误治疗，可能进展为侵袭性肺癌甚至晚期肺癌。再次，传统肿瘤标志物敏感性低，CEA、SCCA等传统肿瘤标志物在早期肺癌中的敏感性和特异性较低，难以满足临床需求。

肿瘤相关自身抗体（Tumor-Associated Autoantibodies, TAAbs）因其具有在肿瘤早期即可被免疫系统识别且可释放至外周血的特点，成为潜在的早期肺癌诊断工具。以往，肿瘤自身抗体的应用研究较多聚焦于晚期肺癌患者，而针对GGNs样的早期肺癌的研究缺乏特异性参考值，更且缺乏多中心验证。为进一步提升临床磨玻璃结节表现的早期肺腺癌的诊断能力，中国人民解放军总医院呼吸与危重症医学科团队研究并确定了七种自身抗体（p53、PGP9.5、SOX2、GAGE7、GBU4-5、MAGEA1、CAGE）在GGNs肺腺癌中的最佳临界值（Cut-off值），并构建机器学习模型，从而提升GGNs良恶性鉴别的诊断效能。

二、为什么聚焦于磨玻璃结节？

1. GGNs的临床特殊性

因GGNs的病因不同，其生物学行为存在较大异质性。mGGN中实性成分的存在常提示更高的恶性风险（如浸润性腺癌），然而，文献报道约37%的pGGN和48%的mGGN可能在3个月内消退，提示炎症可能。现有指南（如Fleischner Society和NCCN）对GGNs的随访和干预时机缺乏统一标准。对于GGNs的准确判断，亟需更精准的标志物辅助临床决策。

2. 肺癌早期诊断的迫切需求

早期肺腺癌（尤其是≤3 cm的GGNs）若及时诊断并接受根治性治疗，5年生存率可达90%以上，如若诊断治疗延误，早癌进展至晚期后生存率则显著下降。通过精准鉴别良性GGNs，可减少不必要的手术或活检，降低医疗成本和患者创伤。

3. 现有技术的不足

目前对于GGNs的诊断主要依赖影像学方法，而CT难以准确判断GGNs的性质，尤其对微小病灶（如≤1 cm）敏感度更差。PET/CT对于实性成分不足8mm的GGNs诊断敏感性很低。传统肿瘤标志物在GGNs样肺癌的阳性率低，且易受炎症等干扰。

三、重新设定肺癌抗体临界值的必要性

1. 既往研究的局限性

(1)人群偏倚：既往自身抗体研究多纳入晚期肺癌患者（如IV期），其抗体水平可能与早期GGNs患者存在显著差异。晚期肺癌数据不适用于GGNs人群。

(2)原有临界值敏感性和特异性不足。既往参考值未针对GGNs的病理特征（如体积小、惰性生长）优化，导致敏感性和特异性下降。

2. 本研究创新性

人群特异性：纳入466例GGNs肺腺癌（≤3 cm）及232例对照（良性结节/健康人群），覆盖亚洲非吸烟及女性高发群体。

图1 研究样本纳入流程图

(1)多中心验证：联合中国人民解放军总医院等全国多家机构数据，确保结果可靠性。

(2)模型优化：通过ROC曲线确定各抗体最佳Cut off值（如MAGEA1为2.921 U/mL时，敏感性85.34%，特异性92.27%），联合七种抗体后AUC达0.8870，显著优于单一指标。

图 2七种自身抗体的ROC曲线分析。（A）各抗体单独诊断的ROC曲线（B）七种抗体联合诊断的ROC曲线

3. 临界值的临床意义

（1）提高早期检出率：例如，MAGEA1的Cut-off值为2.921 U/mL时，敏感性和特异性分别达85.34%和92.27%（表1）。

表 1 七种自身抗体的临界值及敏感性与特异性

（2）减少假阳性/假阴性：联合七种抗体后，敏感性和特异性提升至84.05%和91.85%，AUC达0.8870，显著优于单一抗体（图2）。

重新设定肺癌自身抗体参考值的意义在于：通过精准适配早期GGNs样肺癌的病理特征，最大化诊断效能，为临床提供可靠工具。

四、肺癌自身抗体检测对GGNs的评估价值

1. 生物学优势

（1）早期释放：肿瘤相关抗原（TAAs）在癌前病变阶段即可激活免疫系统，产生特异性抗体，早于影像学变化（文献报道可提前5年）。

（2）稳定性高：外周血中抗体水平较其他标志物（如循环肿瘤DNA）更稳定，适合长期监测。

（3）联合诊断优势：七种抗体覆盖不同肺癌发生通路（如细胞周期调控、表观遗传修饰），通过多维度信号提升诊断准确性。

2. 实践意义

（1）辅助影像学决策：对于CT表现缺乏特异性的GGNs，自身抗体检测可提供分子层面的补充证据。

（2）指导个体化随访策略：高风险患者（抗体阳性）可缩短随访间隔，低风险患者避免过度检查。

（3）未来方向：需进一步探索抗体动态变化与预后的关联。

五、总结

本研究首次确立GGNs特异性自身抗体参考值，推动肺癌早期诊断从“依赖影像”迈向“影像+分子”联合模式，为临床提供高精度工具。未来结合AI与多组学技术，将实现GGNs的精准化管理，真正践行“早诊早治，优化预后”的目标。未来，随着更多生物标志物的发现和人工智能技术的深化，GGNs的精准管理将迈向更高台阶，最终实现“早诊早治，优化预后”的目标。

陈良安

解放军总医院全军呼吸病研究所所长；中华医学会内科学分会主委；中华医学会呼吸病分会副主委；全军呼吸病专业委员会主任委员；北京医学会呼吸分会主委；中华医学会呼吸分会肺癌学组组长；中华结核与呼吸杂志副总编。

赵微

解放军总医院呼吸与危重症医学部介入科主任；副主任医师副教授硕士研究生导师；中华医学会肺癌学组委员，学组秘书；中国医师协会肺癌工作组委员；北京整合医学学会介入诊疗转化医学分会副主任委员；肺结节微创精准诊治专业委员会副主任委员；全军呼吸内科专业委员会委员；北京医学会肺癌学组委员；《中华结核和呼吸杂志》、《CMJ》及《Frontiers Oncology》审稿专家；执笔人撰写《2023肺癌早期诊断中国专家共识》、《International expert consensus on diagnosis and treatment of lung cancer complicated by chronic obstructive pulmonary disease》等。