摘要：格莱斯顿研究所科学家在帕金森病研究领域取得重大突破，首次证明多巴胺神经元的慢性过度激活是导致细胞死亡的直接原因。这项发表在《eLife》杂志上的研究颠覆了传统观念，揭示了一个令人意外的疾病机制：当负责运动控制的脑细胞长期"加班工作"时，它们会逐渐衰竭并最终死亡

信息来源：https://scitechdaily.com/overworked-brain-cells-may-hold-the-key-to-parkinsons/

格莱斯顿研究所科学家在帕金森病研究领域取得重大突破，首次证明多巴胺神经元的慢性过度激活是导致细胞死亡的直接原因。这项发表在《eLife》杂志上的研究颠覆了传统观念，揭示了一个令人意外的疾病机制：当负责运动控制的脑细胞长期"加班工作"时，它们会逐渐衰竭并最终死亡，这与帕金森病患者大脑中观察到的神经元丢失模式完全吻合。

研究团队通过创新的实验设计，在小鼠模型中重现了帕金森病的核心病理过程。他们发现，当多巴胺神经元持续处于过度活跃状态数周后，这些细胞开始出现功能障碍，首先失去与其他神经元的连接，随后完全死亡。更重要的是，这种细胞死亡具有明显的选择性，主要影响位于黑质区域的多巴胺神经元——正是帕金森病中最易受损的细胞群体。

过度激活可能是帕金森氏症的隐藏驱动因素。研究人员表明，当多巴胺神经元加班工作时，它们会精疲力尽、分解并死亡——这与患者身上的模式相同。图片来源：Shutterstock

格莱斯顿研究员肯·中村医学博士强调了这一发现的重要意义："帕金森病研究领域的一个首要问题是为什么最容易感染这种疾病的细胞会死亡。回答这个问题可以帮助我们了解这种疾病发生的原因，并指出新的治疗方法。"

实验设计突破传统研究局限

传统的神经元激活研究通常采用短期刺激方法，通过注射药物产生短暂的激活爆发。然而，这种方法无法模拟帕金森病患者大脑中神经元长期过度活跃的真实状况。为了解决这一问题，研究团队开发了创新的实验策略。

格莱斯顿科学家卡特琳娜·拉德马赫（左）和中村健（右）关于神经元过度活跃后果的发现可能会导致治疗或预防帕金森病的新方法。图片来源：Michael Short/Gladstone Institutes

研究第一作者卡特琳娜·拉德马赫解释说："通过饮用水输送氯扎平-N-氧化物，我们可以相对持续地激活细胞，我们认为这对于模拟帕金森病患者发生的情况很重要。"这种方法使研究人员能够在小鼠体内创造持续的神经元过度激活状态，更准确地反映疾病的实际发展过程。

实验结果显示出清晰的时间线模式。在多巴胺神经元过度激活的几天内，小鼠的正常昼夜节律开始紊乱。一周后，研究人员观察到神经元轴突出现退化迹象。一个月后，神经元开始大量死亡。这种渐进式的病理发展过程与帕金森病患者的疾病进展高度相似。

更令人惊讶的是，神经元死亡表现出明显的区域选择性。主要受影响的是黑质区域的多巴胺神经元，这些细胞负责控制身体运动。相比之下，负责动机和情绪调节的大脑区域中的多巴胺神经元则相对完好。这种选择性损伤模式完美复制了帕金森病患者的病理特征。

分子机制揭示细胞"疲劳死亡"过程

许多证据表明，某些神经元的活动随着帕金森病的增加而增加，帕金森病影响着全世界超过 800 万人。格莱斯顿科学家阐明了这种活性变化是否直接导致细胞死亡。图片来源：Michael Short/Gladstone Institutes

为了深入理解神经元过度激活导致细胞死亡的具体机制，研究团队对激活前后的分子变化进行了详细分析。他们发现，神经元的慢性过度激活引发了一系列复杂的生物化学反应，包括钙离子水平的异常变化和多巴胺代谢相关基因表达的显著改变。

拉德马赫进一步阐述了这一过程："为了应对慢性激活，我们认为神经元可能会试图通过减少它们产生的多巴胺量来避免过量的多巴胺——这可能是有毒的。随着时间的推移，神经元会死亡，最终导致支持运动的大脑区域的多巴胺水平不足。"

这一发现揭示了一个矛盾的生物学现象：神经元为了自我保护而减少多巴胺生产，但这种"防御性"反应最终加速了细胞的死亡。当多巴胺水平下降时，剩余的神经元必须更加努力地工作来维持正常功能，从而形成了一个恶性循环。

研究团队还发现，过度激活的神经元在钙调节、健康应激反应等关键生物过程中都出现了功能异常。这些分子水平的变化为理解神经元"过劳死"的具体机制提供了重要线索。

临床转化前景与治疗新思路

Nakamura（左）和 Rademacher（右）对小鼠多巴胺神经元的慢性激活进行了建模，并发现了与帕金森病患者相同的细胞变性模式。图片来源：Michael Short/Gladstone Institutes

这项研究的最大价值在于其与人类疾病的直接相关性。当研究人员分析早期帕金森病患者的大脑样本时，他们发现了与小鼠实验高度相似的基因表达变化模式。与多巴胺代谢、钙调节和应激反应相关的基因在患者大脑中同样出现下调，这强有力地支持了研究结果的临床相关性。

目前全球超过800万人受到帕金森病影响，这种进行性脑部疾病导致震颤、运动迟缓、肌肉僵硬以及行走和平衡困难等症状。新研究为理解这些症状的根本原因提供了全新视角，也为开发新的治疗策略开辟了道路。

中村医生对治疗前景表示乐观："如果是这样的话，就提出了一个令人兴奋的可能性，即通过药物或深部脑刺激来调整脆弱神经元的活动模式可以帮助保护它们并减缓疾病进展。"这种基于神经元活动调节的治疗理念代表了帕金森病治疗的新方向。

Nakamura（右）和 Rademacher（左）的研究结果表明，通过药物或深部脑刺激来调整脆弱神经元的活动模式可能有助于保护它们并减缓帕金森病的进展。图片来源：Michael Short/Gladstone Institutes

深部脑刺激技术已经在帕金森病治疗中得到应用，但传统上主要用于缓解症状而非阻止疾病进展。新研究结果表明，通过精确调节神经元活动水平，这种技术可能具有神经保护作用，从根本上改变疾病的发展轨迹。

此外，针对神经元过度激活的药物干预也成为新的研究方向。通过开发能够适度抑制神经元过度活跃而不影响正常功能的药物，医生可能能够在疾病早期阶段就开始保护性治疗，预防或延缓神经元死亡。

这项研究还为帕金森病的早期诊断提供了新思路。如果能够检测到神经元过度激活的早期迹象，医生就可能在症状出现之前识别高风险患者，实施预防性干预措施。

虽然从基础研究到临床应用还需要时间，但这一发现无疑为帕金森病研究注入了新的活力，为最终征服这一困扰人类的神经系统疾病提供了新的希望。

来源：人工智能学家