摘要：德曲妥珠单抗（商品名：Enhertu，代号：DS-8201）由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成。该药的作用机理为：首先通过药物中的抗体部分靶向并附着于癌细胞上的HER2；然后德曲妥珠单抗会进入癌细胞，释放化

德曲妥珠单抗（商品名：Enhertu，代号：DS-8201）由靶向HER2的人源化单克隆抗体通过四肽可裂解连接子与拓扑异构酶1抑制剂有效载荷连接组成。该药的作用机理为：首先通过药物中的抗体部分靶向并附着于癌细胞上的HER2；然后德曲妥珠单抗会进入癌细胞，释放化疗药物，ADC中的化疗部分可以杀死癌细胞以及附近的其它细胞。此前，2023年2月，国家药监局（NMPA）官网公示，德曲妥珠单抗已在国内获批上市，用于治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

吡咯替尼是恒瑞自主研发且具有知识产权的口服HER1/HER2/HER4酪氨酸激酶抑制剂。作为一种小分子、不可逆、泛ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，吡咯替尼通过阻止肿瘤细胞内表皮生长因子（EGFR）和HER2的同质和异质二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。

研究药物：德曲妥珠单抗联合吡咯替尼

试验类型：单臂试验

适应症：HER2阳性不可切除或转移性乳腺癌（一线）

用药周期

德曲妥珠单抗的用法用量：5.4mg/kg静脉输注，每周期第1天给药，21天为一个周期。

吡咯替尼：400mg或320mg口服，每日一次，21天为一个周期。

入选标准

1、在开展任何研究方案相关程序之前提供知情同意书。

2、年龄≥18岁。

3、经病理学证实的乳腺癌：a. 晚期或转移性疾病；b. 研究中心病理实验室对原发病灶或转移灶进行病理检查/复查，确认为HER2阳性（IHC3+或 ISH+）； c. 激素受体（HR）阳性或HR阴性疾病。

4、既往未接受过针对晚期或转移性乳腺癌化疗或HER2靶向治疗，或既往仅接受过1线针对转移性乳腺癌的内分泌治疗。在新辅助或辅助治疗中接受过化疗或HER2靶向治疗的受试者，如果从治疗至晚期或转移性诊断的DFI>6个月，则有资格入组。

5、不需要紧急神经外科干预或脱水治疗和糖皮质激素治疗的无症状或经治的脑转移患者允许入组，包括：a. 颅脑MRI/CT对比筛查时发现的未经治疗的BM；b. 既往接受过局部治疗后稳定或进展的BM。

6、美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~1。

7、根据RECIST 1.1，具有至少一个可测量病灶。

8、筛选时28天内LVEF≥50%。

9、筛选时预期存活时间≥12周。

10、入组前28天内器官和骨髓功能良好，定义如下。在第1周期第1天前3天内重复进行实验室检查时，也必须符合该标准。注：在评估骨髓功能当天前2周内不允许输血（红细胞或血小板）或给予G-CSF：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5×109/L（带状中性粒细胞和分叶核中性粒细胞），血小板≥100×109/L且Hb≥90g/L[入组前7天内无输血或无促红细胞生成素（EPO）治疗]。肝脏：如果没有肝脏转移，总胆红素≤1×正常值上限（ULN），存在Gilbert综合征（非结合型高胆红素血症）或肝脏转移记录时，总胆红素

11、筛选前有足够的治疗洗脱期，定义为：表3足够的治疗洗脱期治疗 清洗期大手术≥4周放射治疗，包括胸部姑息性立体定向放疗≥4周其他区域的姑息性立体定向放疗，包括全脑放疗≥2周、激素治疗≥3周、氯喹/羟氯喹≥14天。

12、男性和女性。男性或女性受试者使用的避孕措施应符合当地法规对于临床研究受试者的避孕方法要求。

13、与未绝育男性伴侣存在活跃性行为的有生育能力的女性，其妊娠试验（尿液或血清）结果为阴性。

14、女性受试者必须为绝经后1年、经手术绝育或使用高效避孕措施（高效避孕措施定义为坚持并正确使用时年失败率低于1%的避孕方法）。与未绝育男性 伴侣存在活跃性行为的有生育能力的女性必须同意从筛选开始使用一种高效避孕措施，并且必须同意在研究治疗末次给药后7个月内继续使用此类避孕措施（高效避孕措施的完整列表参见表4）。女性患者在研究期间和研究治疗末次给药后7个月内不得捐卵和哺乳。有生育能力女性的未绝育男性伴侣必须在此期间使用含杀精剂的男性避孕套（在杀精剂未获批的国家仅使用避孕套）。如果受试者的首选日常生活方式是在研究期间和药物洗脱期不进行异性性行为（禁欲），则这种做法可以接受；但是定期或偶尔禁欲、安全期避孕法和体外射精方法均不是可接受的避孕方法。

15、计划与有生育能力的女性伴侣性生活活跃的男性受试者，必须经手术绝育或从筛选开始至整个研究期间以及治疗洗脱期（研究治疗末次给药后4个月）内使用可接受的避孕措施（见表4），以防止伴侣怀孕。在此期间，男性受试者不得捐献或储存精子。如果受试者的首选日常生活方式是在研究期间和药物洗脱期不进行异性性行为（禁欲），则这种做法可以接受；但是定期或偶尔禁欲、安全期避孕法和体外射精方法均不是可接受的避孕方法。

排除标准

1、不适合使用研究中的任何药物。根据当地处方信息，存在吡咯替尼禁忌症或根据T-DXd IB对T-DXd有禁忌症的受试者不得入组本研究。

2、既往接受过本研究中的试验药品（吡咯替尼或T-DXd）分配，或既往接受过任何其他HER2 TKI药物治疗。

3、既往接受过由exatecan衍生物（拓扑异构酶I抑制剂）组成的抗体偶联药物的治疗。

4、任何合并抗癌治疗。对于使用激素替代疗法的女性受试者和接受内分泌治疗治疗HR阳性肿瘤的受试者，需要3周的洗脱期。

5、同时入组另一项临床研究，除非该研究是一项观察性（非干预性）临床研究或在干预性研究的随访期。

6、难治性恶心、呕吐和腹泻、慢性胃肠道疾病或既往接受过重大肠道切除术。

7、存在药物滥用或研究者认为可能干扰受试者参加临床研究或临床研究结果评价的任何其他医学状况，如具有临床意义的心脏或心理疾病。

8、有另一种原发性恶性肿瘤病史，但以下情况除外：经根治的恶性肿瘤，在研究治疗首次给药前5年无已知活动性疾病且潜在复发风险较低。例外情况包括已接受过潜在根治性治疗的皮肤基底细胞癌和皮肤鳞状细胞癌、已充分切除的非黑色素瘤皮肤癌、已治愈的原位疾病、其他已治愈的实体瘤。

9、既往抗癌治疗的毒性尚未缓解，定义为毒性尚未缓解至≤1级或基线水平（脱发除外）。注：受试者可入组时存在研究者认为与既往抗癌治疗有关的慢性、稳定的2级毒性（定义为在首次暴露于研究干预前至少3个月内未恶化至>2级，并通过标准治疗进行管理），包括：·化疗诱导的神经病变·疲乏·既往免疫肿瘤治疗的残留毒性：1级或2级内分泌疾病，可能包括：a）甲状腺功能减退症/甲状腺功能亢进症；b）1型糖尿病；c）高血糖症；d）肾上腺功能不全；e）肾上腺炎；f）皮肤色素减退（白癜风）。

10、患有脊髓压迫或临床活动性中枢神经系统转移，定义为未经治疗和症状性，或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状。临床非活动性脑转移受试者可纳入研究。已接受过治疗的脑转移受试者如果不再有症状且无需皮质类固醇或抗惊厥药治疗，并已从放疗的急性毒性反应中恢复，则可纳入本研究。全脑放疗或立体定向放疗结束至入组之间必须至少间隔2周。

11、患有活动性原发性免疫缺陷、已知HIV感染或活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染，如在第1周期第1天前28天内有病毒感染血清学证据的受试者。HCV抗体阳性的受试者只有在聚合酶链反应显示HCV RNA呈阴性的情况下可入组本研究。如果当地法规或IRB/EC要求，受试者应在入组前进行HIV检测。既往或已缓解的乙型肝炎病毒（HBV）感染受试者只有符合以下所有标准才可入组：HBsAg（-）（停止抗病毒治疗>6个月），抗HBC（+）（IgG或总 Ig），HBV DNA检测不到，既往影像学或活检提示无肝硬化或肝纤维化，无HCV合并感染或HCV合并感染史。在研究期间和之后咨询当地的乙型肝炎专家。

12、需要静脉注射抗生素、抗病毒药或抗真菌药的未控制的感染。

13、在首次暴露于研究药物前6个月内有心肌梗死（MI）病史、有症状的充血性心力衰竭（纽约心脏病协会II至IV级）、筛选期肌钙蛋白水平高于ULN（由生产商规定）且无任何心肌梗死相关症状的受试者，应在入组前进行心脏科会诊，以排除MI。

14、有需要类固醇治疗的（非感染性）ILD/非感染性肺炎病史，当前患有ILD/非感染肺炎，或筛选时影像学检查不能排除疑似 ILD/非感染性肺炎。

15、肺部标准：a. 具有临床意义的肺部特异性并发疾病，包括但不限于任何基础肺部疾病（例如，入组研究前3个月内的肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病（COPD）、限制性肺疾病、胸腔积液、COVID-19 后肺纤维化等）。b. 有记录的任何自身免疫性、结缔组织疾病或炎症性疾病（例如类风湿性关节炎、干燥综合征、结节病等），或在筛选时疑似肺部受累。对于入组研究的受试者，应在电子病例报告表（eCRF）中记录疾病的完整详细信息。c. 既往接受过全肺切除术。

16、在首次暴露于研究药物前30天内接种过减毒活疫苗（mRNA和复制缺陷型腺病毒疫苗不视为减毒活疫苗）。注：如果受试者入组，则在研究期间和研究干预末次给药后30天内不得接种活疫苗。

17、经研究者判断，如果受试者不太可能遵守研究程序、限制和要求，则受试者不应参与研究。

18、妊娠或哺乳期女性受试者。

研究中心

北京

湖北武汉

山东济南

河北石家庄

陕西西安

具体启动情况以后期咨询为准

来源：yintahealth