Nat Commun | 华东师范大学/厦门大学/复旦大学合作发文：鳞状细胞癌强致癌因子的分子机制

摘要：近日，华东师范大学/厦门大学/复旦大学研究团队共同在期刊《Nature Communications》上发表了研究论文，题为“SOX2 drives esophageal squamous carcinoma by reprogramming lipid me

【导读】SOX2 是多种鳞状细胞癌的强效致癌驱动因子，但其潜在机制在很大程度上尚不清楚。

近日，华东师范大学/厦门大学/复旦大学研究团队共同在期刊《Nature Communications》上发表了研究论文，题为“SOX2 drives esophageal squamous carcinoma by reprogramming lipid metabolism and histone acetylation landscape”，本研究中，研究人员揭示了 SOX2 在促进食管鳞状细胞癌（ESCC）细胞中组蛋白乙酰化方面的作用。机制研究表明，SOX2 以 AKT 独立的方式促进组蛋白乙酰化，其通过促进 SOX2 结合位点和非 SOX2 结合位点的组蛋白乙酰化来实现，约占超级增强子形成的 50%。结合代谢和转录分析揭示了 SOX2 增强组蛋白乙酰化的两种机制：促进多种组蛋白乙酰转移酶的表达，并通过抑制 ACSL5 的表达部分减少乙酰辅酶 A 消耗的脂肪酸合成。最后，在临床食管鳞状肿瘤中，SOX2 的表达与 ACSL5 呈负相关，与组蛋白乙酰化呈正相关。总之，本研究揭示了 SOX2 在重编程脂质代谢、驱动组蛋白高乙酰化和超级增强子功能方面的作用，为 SOX2 作为强效癌基因驱动因子的机制提供了见解。

研究背景

鳞状细胞癌（SCC）包括食管鳞状细胞癌（ESCC），是一种具有鳞状上皮起源的侵袭性恶性肿瘤，目前尚无有效的治疗方法。SOX2 是一种关键的先驱转录因子（TF），在胚胎干细胞中发挥着重要作用，并标记成体组织中的真正干细胞。值得注意的是，SOX2 还是一种鳞状细胞谱系特异性 TF，在多种 SCC 中过度表达，并促进肿瘤细胞增殖、癌症干细胞活性、侵袭、转移和治疗抵抗。在小鼠中的遗传学研究显示，SOX2 不仅是 SCC 发生和发展的必要条件，而且当与其它遗传损伤一起过度表达时，还能驱动肺鳞状细胞癌的发生和发展。然而，SOX2 作为 SCC 强大致癌决定因子的分子机制尚未完全明了。

ACSL5 在食管鳞癌中发挥肿瘤抑制作用

研究人员希望评估 SOX2 介导的 ACSL5 抑制以及组蛋白乙酰化在肿瘤发生中的作用。对 TCGA 数据库的分析表明，ACSL5 的表达与 SOX2 的表达呈负相关。因此，研究人员研究了 SOX2 是否通过调控组蛋白乙酰化和 ACSL5 表达在一定程度上控制食管鳞状细胞癌（ESCC）的肿瘤发生。为此，研究人员使用了 K450 细胞，该细胞通过皮下移植可在裸鼠体内形成肿瘤。研究人员验证了 SOX2 敲低和 FLAG-ACSL5 的异位过表达在 K450 细胞中同样降低了组蛋白乙酰化的总体水平。异位过表达 FLAG-ACSL5 也抑制了 K450 细胞的增殖，但程度不如 SOX2 敲低。随后的皮下肿瘤异种移植实验表明，虽然 SOX2 敲低极大地抑制了移植肿瘤细胞在裸鼠中的生长，但 FLAG-ACSL5 的异位表达也抑制了移植肿瘤的生长，尽管程度不如 SOX2 敲低。对所得肿瘤进行油红 O 染色分别证实，SOX2 敲低和表达 FLAG-ACSL5 的肿瘤比对照肿瘤含有更高水平的脂滴。此外，免疫组织化学（IHC）分析显示，SOX2 敲低和表达 FLAG-ACSL5 的肿瘤的组蛋白乙酰化水平低于对照肿瘤。研究人员还证实，源自 SOX2 敲低 K450 细胞的异种移植物显示出更高的 ACSL5 mRNA 水平。因此，研究人员得出结论：ACSL5 驱动的脂肪酸和脂质合成能够抑制食管鳞状细胞癌（ESCC）的组蛋白乙酰化和肿瘤增殖，而 SOX2 至少部分通过抑制 ACSL5 表达来驱动肿瘤发生。