克服化疗耐药并调节免疫微环境！沈阳药科大学发文：增强化疗疗效的治疗新策略

摘要：分化疗法旨在使肿瘤干细胞（CSCs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）成熟，展现出巨大的前景。然而，其疗效受到阻碍，因为缺氧的肿瘤深层区域难以到达。

【导读】分化疗法旨在使肿瘤干细胞（CSCs）和髓源性抑制细胞（MDSCs）成熟，展现出巨大的前景。然而，其疗效受到阻碍，因为缺氧的肿瘤深层区域难以到达。

近日，沈阳药科大学研究团队在期刊《Science Advances》上发表了研究论文，题为“Pulsatile sequential drug release system for cascade tumor deep penetration and differentiation therapy to enhance chemoimmunotherapy”，本研究中，研究人员设计了一种具有核壳结构的脉冲式序贯药物释放系统。在 ApoBD 中，它去质子化并收缩以防止药物过度释放。通过 ApoBD 深度渗透后，缺氧响应性核心释放全反式维甲酸以逆转肿瘤干细胞（CSCs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），克服化疗耐药性并调节免疫微环境。该策略针对实体瘤中 CSCs 和 MDSCs 的异质性分布，增强化疗干预和免疫检查点阻断疗法，同时展现出巨大的级联深部肿瘤渗透和分化治疗潜力。

研究背景

迄今为止，化疗一直是肿瘤治疗临床环境中的标准护理策略，但癌症免疫疗法的引入改变了肿瘤学的实践。其中，免疫检查点抑制剂（ICIs），尤其是抗程序性死亡 - 1 抗体（aPD - 1），在改善某些癌症的预后方面取得了前所未有的成功。化疗免疫疗法，即结合化疗和免疫疗法优势的联合治疗，已成为多种癌症多模式治疗的基石。具体而言，化疗药物能迅速杀死肿瘤细胞并减轻肿瘤负荷，而免疫疗法则能触发全身性和持久的抗肿瘤免疫监视，防止转移和复发。基于这些益处，已启动了若干相关临床试验。不幸的是，尽管美国食品药品监督管理局批准了将白蛋白结合型紫杉醇与阿替利珠单抗联合用于转移性三阴性乳腺癌的化疗免疫疗法，但后续的临床试验未能证实这种组合的生存益处，总生存期没有统计学上的显著改善。大量研究还强调，固有的和获得的化疗耐药性以及免疫抑制环境严重损害了化疗免疫疗法的效果。

HRA@D-TT + aPD-1 在 CT26 肿瘤模型中重塑 T 细胞免疫

为了探究化疗免疫疗法组合在不同肿瘤类型中的适用性，研究人员建立了 CT26 肿瘤模型。联合疗法显示出显著的抗肿瘤效果，导致肿瘤消退。相比之下，尽管 HRA@D-TT 显著抑制了肿瘤进展，但 aPD-1 单药治疗仅减缓了肿瘤生长。为了评估不同治疗方式在体内调动抗肿瘤免疫的能力，研究人员在第 12 天收获肿瘤和肿瘤引流淋巴结（TDLN）。随后通过流式细胞术分析了免疫细胞浸润和比例变化。我们的结果表明，HRA@D-TT 降低了 M-MDSC 和 PMN-MDSC 的比例，尤其是高度免疫抑制的 M-MDSC 的比例显著降低。相比之下，aPD-1 单药治疗的效果则不那么显著。此外，联合治疗诱导了 CD8+ T 细胞的大量浸润，并且活化的 CTL 比例较高。这些发现表明，联合疗法通过同时抑制髓源性抑制细胞（MDSCs），最大限度地提高了 aPD-1 的 T 细胞激活能力，从而重塑了免疫抑制的肿瘤微环境（TME）。动态的免疫学改变表明，HRA@D-TT 介导的化疗免疫疗法联合应用促进了 T 细胞免疫的快速启动，在局部和全身区域成功激活了抗肿瘤免疫反应。总体而言，本研究结果表明，无论是作为单一疗法还是与免疫检查点抑制剂联合使用，HRA@D-TT 都是一种很有前景的治疗策略，能够有效逆转免疫抑制微环境，增强 T 细胞功能，并在多种癌症模型中促进持久的抗肿瘤免疫。