摘要：41岁男子身患难治性高血压，血压曾飙至280/180mmHg，还合并多种心血管问题与睡眠呼吸暂停。当常规降压药失效时，口服茶碱意外扭转局面，不仅改善睡眠呼吸，还让血压大降。这一来自《CHEST》杂志2014年的一篇案例《Theophylline Therapy
41岁男子身患难治性高血压，血压曾飙至280/180mmHg，还合并多种心血管问题与睡眠呼吸暂停。当常规降压药失效时，口服茶碱意外扭转局面，不仅改善睡眠呼吸，还让血压大降。这一来自《CHEST》杂志2014年的一篇案例《Theophylline Therapy for Cheyne-Stokes Respiration During Sleep in a 41-Year-Old Man With Refractory Arterial Hypertension》，为高血压治疗带来新启示。
（一）基础健康状况：多风险叠加，器官受损严重本次案例主人公是一名41岁男性，他的健康状况堪称 “危机四伏”。他患有长期且复杂的原发性难治性高血压，常规的降压治疗对他效果甚微。在接受治疗前，其血压控制情况极差，血压最高可达280/180mmHg，即使是 24小时动态血压监测，夜间也没有出现正常的血压下降现象，最高值仍达 200/140mmHg。要知道，正常成人血压应低于 120/80mmHg，长期处于如此高的血压水平，对全身血管和器官的损害极大。
除了高血压这一核心问题，他还存在多种心血管风险因素。体重方面，他的体重指数（BMI）为28，属于超重范围，而超重是心血管疾病的重要危险因素之一，会增加心脏负担，加剧血压升高的态势。生活习惯上，他有吸烟和频繁过量饮酒的问题，烟草中的尼古丁会刺激血管收缩，导致血压升高，还会损伤血管内皮细胞，加速动脉粥样硬化的进程；过量饮酒则会影响血压调节机制，进一步加重高血压病情，同时对肝脏、心脏等器官造成损害。更不利的是，他有很强的心血管疾病家族史，家族遗传因素让他在心血管疾病的发病风险上，比普通人高出不少。
在器官损害方面，情况同样不容乐观。心脏方面，他存在左心室肥厚且伴有节段性收缩功能障碍，左心室射血分数（LVEF）仅为 45%（正常应大于 55%），这表明他的心脏收缩功能已经受损。此外，他还曾两次发生非 ST 段抬高型心肌梗死，心肌梗死会直接导致心肌细胞坏死，进一步削弱心脏功能，增加心力衰竭、心律失常等严重并发症的发生风险。
脑血管方面，他有过短暂性脑缺血发作（TIA）病史，短暂性脑缺血发作虽然症状持续时间短，但却是脑卒中的重要预警信号，提示脑血管已经存在病变，未来发生脑卒中的风险极高。眼部和肾脏也未能幸免，他患有视网膜病变，这是高血压常见的并发症之一，长期高血压会导致视网膜血管病变，严重时可致盲；同时，他还患有慢性肾脏病，血浆肌酐水平为 150μmol/L（正常男性血肌酐参考值约为 53-106μmol/L），肌酐水平升高意味着肾功能已经出现损伤，肾脏排泄代谢废物的能力下降。
不过，幸运的是，经过检查，他并未患有糖尿病，糖尿病作为另一种常见的代谢性疾病，若存在会进一步加剧心血管和肾脏的损害，此次排除也为后续治疗减少了一个干扰因素。
（二）高血压排查：排除继发性因素，确认治疗难题为了找到高血压难以控制的原因，医生对他进行了全面的检查，以排除继发性高血压的可能。继发性高血压是指由某些特定疾病或病因引起的高血压，常见的病因包括肾血管疾病、内分泌疾病、血管炎等。经过详细的检查，如肾血管超声、激素水平检测等，最终排除了肾血管性高血压、激素相关性高血压、血管炎等继发性高血压因素。同时，也排除了患者不遵医嘱服药的情况，因为不规律服药或漏服药物，也会导致血压控制不佳。
在排除了这些干扰因素后，医生确认该患者的高血压属于原发性难治性高血压。这类高血压治疗难度极大，常规的降压药物组合往往无法将血压降至理想水平，患者面临的心血管疾病风险也更高，治疗方案的制定需要更加精准和创新。
（一）长期睡眠困扰：20 年不适未重视尽管该患者被睡眠质量差的问题困扰了约 20 年，但在此次就诊前，他并未将这一问题放在心上，也没有寻求专业的医疗帮助，只是偶尔会自行使用催眠药物来缓解睡眠问题。然而，催眠药物只能暂时改善入睡困难等表面症状，无法解决导致睡眠质量差的根本原因，长期依赖还可能产生药物依赖等副作用。
他长期忽视睡眠问题，可能是因为没有意识到睡眠质量与整体健康，尤其是心血管健康之间的密切联系。事实上，睡眠不仅是身体休息和恢复的过程，还与血压调节、代谢功能、免疫系统功能等多个生理过程密切相关。长期睡眠质量差，会打乱身体的正常生理节律，影响血压的昼夜波动，加剧高血压病情，形成恶性循环。
（二）睡眠监测：确诊仰卧位相关的呼吸暂停为了明确患者睡眠质量差的原因，医生为他安排了诊断性睡眠研究。研究结果显示，该患者在睡眠时存在 Cheyne-Stokes 呼吸（CSR）合并中枢性睡眠呼吸暂停（CSA），且这种呼吸暂停现象具有明显的体位依赖性，仅在仰卧位时出现。
睡眠监测中的 apnea-hypopnea index（AHI，呼吸暂停低通气指数）是评估睡眠呼吸暂停严重程度的重要指标。该患者的整体 AHI为16.6 次 / 小时，而仰卧位时的AHI 高达49.3 次 /小时（AHI 大于30 次 /小时为重度睡眠呼吸暂停），这表明他在仰卧位睡眠时，呼吸暂停和低通气的情况非常严重。同时，脉搏血氧饱和度（SpO₂）为 93.4%（正常应大于 95%），低于正常水平，说明呼吸暂停导致了身体缺氧（图1）。
图1 一段取自基线研究的10分钟时段样本。曲线自上至下分别代表：血氧饱和度、心电图、脉搏、体位（仰卧）、气流及呼吸运动。
Cheyne-Stokes 呼吸是一种周期性的呼吸异常，表现为呼吸逐渐增强、减弱，然后出现短暂的呼吸暂停（见图1），常见于神经系统功能障碍、充血性心力衰竭等病理状态；中枢性睡眠呼吸暂停则是由于呼吸中枢功能异常，导致睡眠时呼吸暂停或通气不足。这两种呼吸异常都会导致睡眠中断，影响睡眠质量，同时还会引起反复的缺氧和二氧化碳潴留，进一步加重心血管系统的负担，加剧高血压等心血管疾病的病情。
图2
（一）治疗方案制定：选择茶碱，考量独特在明确患者的病情后，医生开始制定针对性的治疗方案。考虑到患者存在 Cheyne-Stokes呼吸合并中枢性睡眠呼吸暂停，且常规降压药物效果不佳，医生将改善睡眠呼吸暂停作为治疗的重要突破口。经过对多种治疗方案的评估，医生最终选择给予患者口服缓释茶碱，剂量为250mg，每日两次。
选择茶碱作为治疗药物，并非偶然。此前已有研究表明，茶碱可能对 Cheyne-Stokes 呼吸合并中枢性睡眠呼吸暂停具有治疗作用，无论是在收缩性心力衰竭患者还是左心室射血分数正常的患者中，都有相关研究支持这一结论。虽然大多数关于茶碱治疗中枢性睡眠呼吸暂停的研究，针对的是伴有晚期收缩性心力衰竭的患者，且这类患者通常血压偏低，与本次案例中患者左心室射血分数为45% 且血压极高的情况有所不同，但医生综合考虑后认为，茶碱改善睡眠呼吸暂停的作用，或许能为该患者的治疗带来转机，同时也希望通过此次治疗，观察茶碱在这类特殊患者中的疗效和安全性。
（二）治疗效果：睡眠与血压双重改善治疗效果超出了所有人的预期，实现了睡眠和血压的双重改善。首先是睡眠呼吸暂停的改善，在患者服用茶碱期间进行的睡眠研究显示，其呼吸暂停低通气指数（AHI）大幅下降，整体AHI 从治疗前的16.6次/小时降至 0.6次/小时，仰卧位AHI也从49.3 次/小时降至4.1 次/小时，达到了接近正常的水平（AHI小于5次/小时为正常）。同时，脉搏血氧饱和度（SpO₂）也从93.4% 提升至95.3%，缺氧状况得到了明显缓解。
睡眠呼吸暂停的改善，直接带来了睡眠质量的提升。患者主观感受到睡眠质量有了显著改善，睡眠时长也有所延长。而睡眠质量的改善，又对血压产生了积极影响。24小时动态血压监测显示，患者的血压出现了显著下降，降至 103/68mmHg，这一血压水平已处于正常范围。
基于血压的良好控制情况，医生对患者的降压治疗方案进行了调整，停用了两种降压药物，并减少了另外三种降压药物的剂量。要知道，在使用茶碱之前，患者服用七种降压药物都无法有效控制血压，如今能减少降压药物的种类和剂量，充分说明了茶碱在改善患者血压方面的显著作用。
图3 在茶碱给药前、给药期间及给药后记录的办公室收缩压(SBP)和舒张压(DBP)数据。茶碱治疗实验性撤药首日，血清茶碱浓度为8.4毫克/分升；至第三天清晨，血浆茶碱浓度降至0毫克/分升。实验第三天患者出现短暂性脑缺血发作(TIA)，随即实施激进降压药物调整方案，包括重启茶碱治疗。数据以均值±标准差表示。DBP=舒张压；SBP=收缩压；THEO=茶碱；TIA=短暂性脑缺血发作。
（一）停药决定：探究因果关系鉴于茶碱治疗带来的显著效果，且在整个治疗过程中，只有茶碱的使用是新增的治疗措施，为了明确茶碱与患者血压下降、睡眠呼吸暂停改善之间的因果关系，医生决定让患者停用茶碱，进行进一步的观察和验证。这一决策非常关键，因为只有通过停药观察，才能排除其他因素对治疗效果的干扰，确认茶碱在治疗中的核心作用。
（二）停药后果：血压反弹，并发症再现停药后的情况，进一步印证了茶碱的重要性。在停用茶碱后的第三天早晨，患者的血压出现了大幅反弹，同时还再次发生了短暂性脑缺血发作（TIA）。这一突发状况，让医生意识到茶碱对患者病情稳定的重要性。
从血压变化趋势来看，在茶碱浓度逐渐下降的过程中，患者血压的升高并呈非线性变化，而是更多地依赖于夜间睡眠后的血压设定水平。这一现象提示，茶碱可能是通过改善睡眠呼吸暂停、提高睡眠质量，进而调节夜间血压设定点，最终实现对血压的长期稳定控制。当茶碱停用后，睡眠呼吸暂停症状可能再次出现，睡眠质量下降，夜间血压设定点升高，从而导致血压反弹。
短暂性脑缺血发作的再次发生，也与血压的剧烈波动密切相关。血压的突然升高，会对本已存在病变的脑血管造成更大的冲击，可能导致脑血管痉挛或微小血栓形成，进而引发短暂性脑缺血发作。这一严重后果，也让医生更加坚定了继续使用茶碱治疗的决心。
（三）恢复用药：病情重回稳定在患者出现血压反弹和短暂性脑缺血发作后，医生立即决定让患者恢复服用茶碱。恢复用药后，患者的病情逐渐得到控制，血压在接下来的几天里逐步下降并恢复到之前的稳定水平，没有再出现短暂性脑缺血发作等并发症。
这一 “停药 - 反弹 - 恢复用药 - 稳定” 的过程，清晰地证明了茶碱在改善患者睡眠呼吸暂停和控制血压方面的关键作用，也为后续的长期治疗方案奠定了基础。
在后续长达一年的随访过程中，患者的病情保持稳定。血压控制情况始终令人满意，没有因为血压波动而需要对降压药物治疗方案进行重大调整。
在睡眠监测方面，一年后的睡眠研究显示，患者的呼吸暂停低通气指数（AHI）为1.8 次/小时，仰卧位AHI为3.8 次/小时，脉搏血氧饱和度为 95.1%，各项指标均维持在较好水平，说明茶碱对睡眠呼吸暂停的改善效果具有长期性和稳定性。
一年后血浆茶碱浓度监测结果显示其浓度为 3.4μg/mL，处于安全有效的治疗浓度范围内，没有出现茶碱过量导致的不良反应，如恶心、呕吐、心律失常等。这表明，长期服用茶碱对该患者是安全可行的，只要定期监测血浆茶碱浓度，调整用药剂量，就能在保证疗效的同时，避免不良反应的发生。
（一）茶碱改善睡眠呼吸暂停的作用机制此前已有研究表明，茶碱可能用于治疗收缩性心力衰竭患者和左心室射血分数正常患者的 Cheyne-Stokes 呼吸合并中枢性睡眠呼吸暂停。在本案例中，茶碱同样展现出了显著的改善效果，其作用机制可能与以下因素有关。
首先，茶碱具有腺苷拮抗作用。腺苷是一种中枢神经系统中的抑制性神经递质，在睡眠调节和呼吸控制中发挥着重要作用。当体内腺苷水平升高时，可能会抑制呼吸中枢的兴奋性，导致呼吸暂停的发生。茶碱能够与腺苷受体结合，阻止腺苷发挥其抑制作用，从而增强呼吸中枢的兴奋性，改善呼吸节律，减少呼吸暂停的发生次数，缓解 Cheyne-Stokes 呼吸的周期性呼吸异常。
其次，茶碱可以减轻低氧血症和高碳酸血症。睡眠呼吸暂停会导致患者在睡眠过程中反复出现缺氧（低氧血症）和二氧化碳潴留（高碳酸血症）的情况，这些异常会进一步加重呼吸中枢的抑制，形成恶性循环。茶碱通过改善呼吸节律，增加通气量，能够有效提高血液中的氧气浓度，降低二氧化碳浓度，打破这一恶性循环，从而进一步改善睡眠呼吸暂停症状。
（二）茶碱降低血压的可能机制茶碱通过改善睡眠呼吸暂停，最终实现血压降低，可能涉及多种机制，具体可从以下几个方面分析。
从外周机制来看，茶碱具有血管舒张作用，且这种舒张作用既依赖于内皮细胞，又不依赖于内皮细胞。一方面，茶碱可以通过作用于血管内皮细胞，促进一氧化氮等舒张血管因子的释放，一氧化氮能够激活血管平滑肌细胞内的相关信号通路，导致血管平滑肌舒张，从而降低外周血管阻力，实现血压下降；另一方面，即使在血管内皮细胞功能受损的情况下，茶碱也能直接作用于血管平滑肌细胞，通过抑制磷酸二酯酶的活性，提高细胞内环磷酸腺苷（cAMP）或环磷酸鸟苷（cGMP）的水平，这些物质能够松弛血管平滑肌，同样起到舒张血管、降低血压的作用。
此外，茶碱还具有一定的利尿作用。它可以作用于肾脏，增加肾小球滤过率，减少肾小管对钠和水的重吸收，从而增加尿量。尿量的增加会导致体内血容量减少，而血容量是影响血压的重要因素之一，血容量减少会减轻心脏的前负荷，进而降低血压。
从中央机制来看，睡眠呼吸暂停会导致患者睡眠质量下降，反复出现的缺氧和二氧化碳潴留会刺激交感神经系统，使其兴奋性增高。交感神经系统兴奋会导致心率加快、血管收缩，从而使血压升高。茶碱通过改善睡眠呼吸暂停，提高睡眠质量，减少缺氧和二氧化碳潴留的发生，能够有效抑制交感神经系统的过度兴奋，调节自主神经功能平衡，进而实现血压的降低。
在本案例中，患者在停用茶碱后，血压的升高更多地依赖于夜间睡眠后的血压设定水平，这一现象也支持了茶碱通过改善睡眠相关机制来调节血压的中央机制。虽然不能完全排除茶碱对血管张力的直接影响，但从患者的病情变化来看，通过改善睡眠呼吸暂停进而调节血压的机制可能更为重要。
（三）其他可能影响治疗效果的因素除了茶碱本身的作用外，还有一些其他因素可能对本次治疗效果产生影响。在药物相互作用方面，患者在接受治疗过程中同时服用了多种降压药物，虽然医生在调整治疗方案时已经考虑了药物之间的相互作用，但茶碱与某些降压药物之间仍有可能存在未知的相互作用，这些相互作用或许在一定程度上增强了降压效果。不过，从 “停药 - 反弹” 的情况来看，茶碱在血压控制中的核心作用是不可替代的。
患者的吸烟和饮酒史也可能对治疗效果产生影响。在治疗过程中，虽然没有明确提及患者是否改变了吸烟和饮酒的习惯，但如果患者减少了吸烟量或饮酒量，也可能对血压控制和睡眠质量的改善起到积极的辅助作用。
（四）案例的特殊性与代表性本案例具有一定的特殊性，与以往大多数研究中使用茶碱治疗的患者不同，该患者左心室射血分数为 45%，且存在严重的高血压，而以往研究中的患者多为晚期收缩性心力衰竭且血压偏低。这一特殊性使得本案例的治疗经验具有重要的参考价值，它表明茶碱不仅适用于血压偏低的睡眠呼吸暂停患者，对于合并高血压的睡眠呼吸暂停患者，同样可能具有显著的治疗效果，为这类特殊患者的治疗提供了新的思路。
同时，本案例也具有一定的代表性。在临床实践中，有不少高血压患者同时合并睡眠呼吸暂停，但很多时候睡眠呼吸暂停这一问题并未得到足够的重视，导致高血压难以控制。本案例的成功治疗，提醒临床医生在面对难治性高血压患者时，应考虑到睡眠呼吸暂停这一潜在因素，及时进行睡眠监测，若确诊存在睡眠呼吸暂停，可考虑将改善睡眠呼吸暂停作为辅助治疗手段，或许能为高血压的控制带来新的突破。
来源：沈凌医生
