摘要：在精准医疗与联合疗法并驾齐驱的2025年，中国原研药物组合再度领跑全球肺癌战场！在今年欧洲肺癌大会（ELCC）上，FOCUS-A研究再次亮相国际舞台，以“EGFR精准阻断×血管双维重塑”之势将第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）明星药物伏
在精准医疗与联合疗法并驾齐驱的2025年，中国原研药物组合再度领跑全球肺癌战场！在今年欧洲肺癌大会（ELCC）上，FOCUS-A研究再次亮相国际舞台，以“EGFR精准阻断×血管双维重塑”之势将第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）明星药物伏美替尼与抗血管生成多靶点TKI安罗替尼强强联合，为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者开辟一线治疗新天地，让长期带瘤生存照进现实。医脉通特邀上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授，深入解析伏美替尼联合安罗替尼在EGFR突变晚期NSCLC一线治疗中的应用价值。
高效协同，FOCUS-A研究开启
EGFR-TKI联合治疗新纪元
近年来，肺癌精准诊疗领域正经历从“单点突破”向“多维协同”的深刻变革，通过同时阻断核心驱动通路，从多维度瓦解肿瘤生存机制。已有研究发现，VEGF和EGFR双重阻断可延缓EGFR-TKI耐药的出现，进而改善EGFR突变NSCLC患者的临床结局[1]。FOCUS-A研究为此提供了重要循证支持，这是一项前瞻性、多中心、II期研究，旨在探讨第三代EGFR-TKI伏美替尼联合抗血管生成药物安罗替尼对初治EGFR突变晚期NSCLC患者的初步抗肿瘤活性和安全性。该研究共从中国4家医院招募并入组了40例初治、EGFR突变（ex19del或L858R）、局部晚期或转移性NSCLC患者，其中L858R突变患者占55%，中枢神经系统（CNS）转移患者占40%，更符合当下临床现状，这些患者均接受伏美替尼（80 mg qd）和安罗替尼（10 mg qd，第1天至第14天给药，每21天为一个治疗周期）治疗。至少接受一次研究治疗的患者被纳入FAS（全分析集，n=40），在基线时至少有一个可测量和/或不可测量CNS病灶的患者被纳入cFAS（CNS全分析集，n=16）。主要终点是根据RECIST 1.1标准由研究者评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）和安全性等[2]。在今年ELCC大会上，FOCUS-A研究更新了总人群与基线CNS转移人群的疗效与安全性数据。FAS结果（图1）显示，伏美替尼联合安罗替尼一线治疗的最佳ORR达87.5% (95% CI，73.2-95.8)，经确认的ORR（cORR）为80%（95% CI, 64.4-91.0），DCR为100%，所有患者均观察到肿瘤缩小，中位缓解深度（DpR）为-43.73%（范围：-77.09，-9.70）。中位随访27.8个月时，中位PFS为25.1个月（95% CI，17.9-NR），提示伏美替尼联合安罗替尼可实现深度且持久的抗肿瘤疗效。基于EGFR突变亚型的亚组分析显示，ex19del患者（n=18）的最佳ORR为77.8%，cORR为77.8%，中位PFS暂未达到（95% CI，17.9-NE）；L858R突变患者（n=22）的最佳ORR为95.5%，cORR为81.8%，中位PFS为19.0个月（95% CI, 13.7-33.2）。截至数据分析时，37.5%的患者仍在接受治疗，随访时间尚不充足，伏美替尼联合安罗替尼的PFS获益有望进一步延长。
图1. 所有患者的疗效结果（FAS，n=40）
cFAS结果（图2）显示，基线CNS转移患者的最佳ORR和cORR均为87.5%（95% CI, 61.7-98.5），DCR为100%，中位DpR为-50.39%（范围：-73.82，-18.58），中位PFS依然能够达到25.1个月（95% CI，13.8-33.2）。值得注意的是，在CNS转移患者中，既往认为预后较差的L858R突变患者的最佳ORR和cORR均高达100%，中位PFS达25.1个月（95% CI，7.5-33.2），这意味着即使患者出现CNS转移且携带L858R突变，经伏美替尼联合安罗替尼一线治疗后仍可实现超25个月的PFS获益，疗效亮眼。在颅内病灶控制方面，伏美替尼联合安罗替尼以33.2个月（95% CI，17.9-33.2）的中位CNS PFS刷新EGFR突变NSCLC患者颅内疗效天花板，双药联合入脑，直击颅内病灶。在具有≥1个可测量CNS病灶的患者（n=3）中，1例ex19del和1例L858R突变患者均达到颅内部分缓解（PR），另1例ex19del患者达到颅内疾病稳定（SD）。在安全性方面，伏美替尼与安罗替尼治疗相关的不良事件（TRAE）大多为1-2级，常见的≥3级TRAE大多与安罗替尼相关，治疗期间仅3例患者因TRAE导致停药，整体可控可管理[2]。图2. CNS转移患者的疗效结果（cFAS，n=16）
在初治的EGFR突变晚期NSCLC患者中，伏美替尼联合安罗替尼不仅表现出持久的抗肿瘤活性，加固一线耐药防线，更是在CNS患者中展现出卓越的颅内疗效，同时具有良好的耐受性和可管理的安全性，为患者提供了一种高效、安全且便捷的联合治疗方案，凸显肺癌精准治疗从“单靶点”向“多维度”干预的跨越。
高效安全便捷！伏美替尼联合安罗替尼拓展
EGFR突变NSCLC新范式
回顾EGFR突变NSCLC领域发展历程，EGFR-TKI已经历从一代到三代的迭代升级，伏美替尼等第三代EGFR-TKI凭借对EGFR突变的高选择性及CNS渗透性优势，已成为EGFR突变晚期患者的一线优选方案。然而随着临床实践的深入，单一靶向治疗仍面临严峻挑战，肿瘤异质性导致的原发耐药，代偿性信号通路激活引发的获得性耐药，以及克隆进化驱动的适应性逃逸，成为患者实现长期生存的“绊脚石”[3]。在此背景下，EGFR-TKI联合治疗策略的探索成为领域热点。在联合治疗路径探索中，三代EGFR-TKI联合化疗或新型双特异性抗体的疗效虽有提升，但受制于叠加毒性导致的3-4级不良反应发生率攀升[4,5]，不仅影响了患者的生活质量，还增加了医疗负担，同时频繁的药物注射给患者带来诸多不便，掩盖了TKI小分子口服药物的独特优势，临床转化始终面临着重大挑战。而FOCUS-A研究以“EGFR精准阻断+血管微环境重塑”的双机制协同理论，通过三代EGFR-TKI优选药物伏美替尼与安罗替尼的有机配伍，实现疗效改善的同时安全性风险并未显著增加，破解了“疗效与毒性不可兼得”的困局。此前，FOCUS-A研究已公布EGFR L858R突变亚组的亮眼结果[6]，此次ELCC大会再次更新整体人群与CNS转移人群的结果，尤其是FOCUS-A方案实现“双药入脑、协同增效”，为预后较差的CNS转移患者提供了更优方案，符合当下个体化治疗需求。另一方面，该联合方案前瞻性采用全口服给药模式，相较于其他联合治疗方案极大地提升了治疗便利性，恰好契合了患者对“高质量带瘤生存”的追求。这一中国方案不仅为EGFR突变晚期NSCLC患者的一线治疗提供了高效、安全且便捷的全新治疗选择，更为肺癌联合治疗策略的开发提供了范式参考。优效标杆，伏美替尼全面领衔EGFR突变NSCLC一线治疗选择
在追求高效优治的精准医疗蓬勃发展下，相较于既往其他三代EGFR-TKI联合抗血管生成药物方案存在的疗效提升有限且安全性风险叠加的困境[7]，FOCUS-A研究则以伏美替尼为基础，联合抗血管生成药物呈现出卓越的疗效和良好的安全性结果，这种协同效应源于伏美替尼对EGFR突变的高选择性抑制和优秀的血脑屏障穿透能力，其独特的三氟乙氧基吡啶结构赋予“高选择、双活性、双入脑”的独特优势，较其他三代TKI展现出更优的靶点覆盖能力，能够强效抑制多种EGFR突变相关基因，并高效控制颅内病灶，真正实现了颅内颅外双重控制，同时伏美替尼可有效降低非靶向毒性风险，安全性表现更为出色，无惧联合治疗带来的安全性叠加风险[8]。正是基于这些独特的药物特性，伏美替尼不仅涵盖Ex19del、L858R和T790M突变，同时覆盖Ex20ins及PACC突变等罕见变异类型，实现了EGFR突变谱系的全面覆盖并具有优异的抗肿瘤疗效[9-11]，巩固了其在EGFR突变晚期NSCLC中的优选地位，具有突破性治疗价值。在今年ELCC大会上，伏美替尼继续以其多元而卓越的研究成果闪耀国际学术舞台，展现其治疗策略的灵活多变与广泛适用性。其中，伏美替尼与安罗替尼一线联合方案再度起航，为EGFR L858R突变患者带来了治疗新希望[12]；而针对IA-IIIA期EGFR突变NSCLC患者，伏美替尼辅助治疗的真实世界研究则进一步验证了其在早期疾病管理中的潜力与价值[13]；此外，针对脑转移及软脑膜转移的攻关，伏美替尼不仅攻克EGFR罕见突变难题，更是通过160mg高剂量联合鞘内化疗突破CNS“最后堡垒”，揭示出伏美替尼无可匹敌的入脑优势[14-15]。这些研究成果共同勾勒出伏美替尼在精准治疗领域的广阔前景，无疑是推动领域进步的重要力量。它们不仅为临床医生提供了更多、更精准的治疗策略与选择，更为患者带来了新的生机与希望。期待随着研究的深入与技术的革新，伏美替尼能够在未来为患者带来更多福音，助力患者实现“高质量长生存”。专家简介
韩宝惠 教授
二级教授，主任医师，博士生导师
上海交通大学附属胸科医院呼吸内科名誉主任
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院名誉副院长
中国初保基金会肿瘤精准诊疗专委会主任委员
亚太医学生物免疫学会肿瘤分会主委
中国抗癌协会CACA肿瘤精准诊疗专委会副主委
上海市抗癌协会副理事长
上海市医学会肿瘤靶分子专委会候任主委
中华肺癌学院执行院长
上海市医师协会呼吸医师分会副会长
上海市领军人才，优秀学科带头人
上海市第二届医德楷模获得者，第四届中国健康产业创新“一等奖”，中国药学会科学技术奖“一等奖”，第八届中国呼吸医师奖获得者参考文献：
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编辑：Ari
审校：Ari
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