摘要：2025年欧洲肺癌大会（ELCC）于当地时间3月26-29日在法国巴黎召开，汇聚了全球肺癌诊疗的最新研究进展和成果。在本次ELCC大会上，一项针对奥希替尼联合Dato-DXd治疗奥希替尼一线治疗进展后的表皮生长因子受体（EGFR）突变晚期NSCLC患者的ORC

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专家简介

薛建新 教授

主任医师，博导

四川大学华西医院肿瘤中心，副主任

四川大学华西医院胸部肿瘤病房，主任

教育部重要人才计划青年学者

四川省杰出青年基金获得者

中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会，副主委

中国健科会立体定向放射外科专委会，副主委

中国抗癌协会中西整合肺癌专委会，常委

中华医学会肿瘤放疗专委会放射生物学组，委员

CSCO 青委会、放疗专委会，委员

四川省肿瘤学会，候任理事长

四川省医师协会肿瘤医师分会，副会长

四川省肿瘤学会基因与免疫细胞治疗专委会，主委

研究方向：胸部肿瘤（肺癌，食管癌等）放疗与免疫治疗

以奥希替尼为代表的第三代EGFR-TKI已成为EGFR经典突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者的一线标准治疗的优先选择，为患者带来了显著的生存获益。然而，EGFR-TKI 耐药问题一直是临床治疗中亟待解决的难题。ORCHARD研究是一项II期开放标签非随机、多中心、多药物、生物标志物导向的平台试验，旨在评估新型联合疗法对奥希替尼一线治疗进展的局部晚期或转移性EGFR经典突变（Ex19del/L858R）NSCLC患者的治疗效果。在本次大会上，该研究公布了奥希替尼联合TROP2抗体偶联药物（ADC）Dato-DXd治疗奥希替尼一线治疗进展后NSCLC患者的研究结果。

在该研究中，患者接受口服奥希替尼（80 mg，每日一次）联合静脉注射Dato-DXd（分为两组，剂量分别为4或6 mg/kg，每三周一次）。Dato-DXd治疗从4 mg开始，随后扩展到6 mg，并最终同时纳入这两种剂量水平的患者。主要研究终点为经研究者基于RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点为缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

图1.ORCHARD研究板块10的研究设计

截至2024年10月12日，共有69例患者接受了奥希替尼联合Dato-DXd治疗。在4mg组（35例）和6mg组（34例）中，分别有46%（16例）和32%（11例）的患者基线存在中枢神经系统（CNS）转移，37%（13例）和12%（4例）的患者基线存在肝转移。结果显示，4 mg组和6 mg组的中位随访时间分别为13.4个月和13.8个月，两组中位治疗时间相似，分别为9.0个月和9.8个月。在68例可评估患者中，两组患者的ORR相似（4 mg组：43%，6 mg组：36%）；然而，6 mg组在DoR和PFS方面表现更优（4 mg组 vs. 6 mg组：9个月DoR率分别为15% vs. 64%；中位PFS分别为9.5个月 vs. 11.7个月），此外，6 mg组中位至缓解发生时间更短（4 mg组 vs. 6 mg组分别为 2.7个月 vs. 1.4个月），且靶病灶缩小程度更大。

表1.ORCHARD研究中两组的ORR、DoR和PFS结果

图2.6mg/kg组的PFS结果

图3.4mg组和6mg组的ORR结果

图4.6mg组的DoR结果

图5.4mg组和6mg组的治疗反应结果

在安全性方面，两治疗组整体呈现出良好的安全性和耐受性，其中6 mg组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率稍高（4 mg组 vs. 6 mg组：34% vs. 56%），同时导致Dato-DXd剂量减少的AE发生率也更高（4 mg组 vs. 6 mg组：23% vs. 59%）。

图6.4mg组和6mg组的安全性结果

该研究结果表明，奥希替尼联合Dato-DXd对奥希替尼一线治疗进展的EGFR突变（Ex19del/L858R）晚期NSCLC患者显示出良好的疗效和可控的安全性，且未发现新的安全性信号。综合获益与风险评估，6 mg/kg可作为Dato-DXd与奥希替尼80mg联合应用的推荐起始剂量。

专家点评

Dato-DXd 作为一种靶向人滋养层细胞表面抗原 2（TROP2）的抗体药物偶联物（ADC），在肺癌领域的研究中取得了广泛进展。多项研究结果显示，对于伴有靶向基因组改变（AGA）的局部晚期或转移性NSCLC患者，Dato-DXd后线治疗具有令人振奋的抗肿瘤活性，且安全性可控，为EGFR-TKI耐药后治疗带来了新的曙光2,3。其中TROPION-Lung01和TROPION-Lung05汇总分析结果4显示，Dato-DXd在重度经治的EGFR突变晚期NSCLC患者中展现出了良好的治疗潜力，经盲态独立中心（BICR）确认的ORR为42.7%，中位PFS为5.8个月，中位OS为15.6个月，且Dato-DXd整体耐受性良好，不良事件可管理，严重或导致停药的治疗相关不良事件（TRAEs）发生率较低，≥3 级 TRAEs发生率为23%。目前该药物已获得FDA的突破性疗法认定，有望为EGFR-TKI耐药后治疗提供新的解决方案。

ORCHARD研究就Dato-DXd联合奥希替尼在EGFR-TKI耐药后的应用展开了进一步探索。此次公布的研究数据显示，在奥希替尼一线治疗进展后的EGFR经典突变局部晚期或转移性NSCLC患者中，奥希替尼联合Dato-DXd展现出了良好的疗效和可控的安全性，期待随着该研究的持续推进以及后续OS结果的公布，奥希替尼联合Dato-DXd能够为奥希替尼耐药后的患者带来更多生存获益。值得注意的是，目前该新型联合方案的III期临床TROPION-Lung15研究5已经启动，并在本次大会上公布了详细的研究设计，该研究旨在探讨Dato-DXd联合或不联合奥希替尼 vs. 含铂双药化疗在奥希替尼治疗耐药的EGFR经典突变局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效和安全性；此外，针对初治人群的III期研究TROPION-Lung146也已开启，旨在评估Dato-DXd联合奥希替尼 vs. 奥希替尼单药一线治疗在EGFR经典突变（Ex19del/L858R）局部晚期或转移性NSCLC患者中的疗效与安全性。相信随着TROPION-Lung15研究和TROPION-Lung14研究结果的逐步揭晓，该联合方案的有效性和安全性将得到全面验证。

图7.TROPION-Lung15研究设计

当前，针对以奥希替尼为代表的三代EGFR⁃TKI耐药机制的探索越来越清晰，可选择的耐药后治疗方案也越来越多。展望未来，除了积极探索耐药后患者的治疗策略，如何有效预防耐药的发生也是值得探索的方向。三代EGFR-TKI联合治疗策略前移或有助于克服耐药的发生，此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）及CTC动态监测在预测NSCLC进展方面具有一定的指导价值，可辅助提前预判NSCLC进展可能，从而更有效地管理EGFR-TKI耐药问题。

参考文献：

1. Osimertinib (osi) + datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC (aNSCLC) whose disease progressed on first-line (1L) osi: ORCHARD.ELCC 2025.1O.

2. Ahn M J, Tanaka K, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan versus docetaxel for previously treated advanced or metastatic non–small cell lung cancer: The randomized, open-label phase III TROPION-Lung01 study[J]. J Clin Oncol. 2024: JCO-24-01544.

3. Kitazono S, Paz-Ares L, Ahn M J, et al. 518MO TROPION-Lung05: Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in previously treated non-small cell lung cancer (NSCLC) with actionable genomic alterations (AGAs)[J]. Ann Oncol. 2023, 34: S1671-S1672.

4. Myung-Ju Ahn, et al. Efficacy and safety of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with previously-treated EGFR-mutated advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): A pooled analysis of TROPION-Lung01 and TROPION-Lung05. 2024 ESMO Asia LBA7.

5. TROPION-Lung15: A phase 3 study of datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) ± osimertinib vs platinum doublet chemotherapy in patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC) and disease progression on prior osimertinib.ELCC 2025.124Tip.

6. TROPION-Lung14: A phase 3 study of osimertinib ± datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) as first-line (1L) treatment for patients with EGFR-mutated locally advanced or metastatic (LA/M) non-small cell lung cancer (NSCLC).ELCC 2025.123Tip.

7. Helena A Y, et al. ORCHARD osimertinib + savolitinib interim analysis: A biomarker-directed phase II platform study in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) whose disease has progressed on first-line (1L) osimertinib. ESMO 2021, Abstract 1239P.

撰写：Eureka

审校：Ari

排版：Yian

执行：Squid

来源：医脉通肿瘤科