摘要：阿尔茨海默病是 65 岁及以上成年人死亡的主要原因，是一种破坏性的神经退行性疾病，其特征是 β-淀粉样蛋白斑块积聚、tau 过度磷酸化和神经炎症。这些病理变化导致神经元丢失、突触功能障碍和严重的记忆缺陷。越来越多的证据表明，胰岛素抵抗在阿尔茨海默病中将代谢功能

阿尔茨海默病是 65 岁及以上成年人死亡的主要原因，是一种破坏性的神经退行性疾病，其特征是 β-淀粉样蛋白斑块积聚、tau 过度磷酸化和神经炎症。这些病理变化导致神经元丢失、突触功能障碍和严重的记忆缺陷。越来越多的证据表明，胰岛素抵抗在阿尔茨海默病中将代谢功能障碍与神经退行性疾病和神经精神症状联系起来起着核心作用。尽管胰岛素抵抗主要被认为是 2 型糖尿病的外周特征，但它也会影响大脑，称为脑胰岛素抵抗，这会导致阿尔茨海默病病理。值得注意的是，脑胰岛素抵抗会破坏多巴胺神经传递，这是动机、奖励和情绪的关键调节器，将代谢功能障碍与阿尔茨海默病中的认知衰退和神经精神症状联系起来。了解这些机制可以开辟新的治疗途径，以针对胰岛素途径来减轻阿尔茨海默病中的认知障碍和神经精神症状。虽然神经精神症状涵盖了广泛的可互换症状，包括激动和攻击性，但这种观点侧重于情绪紊乱，这不仅是因为它们与胰岛素抵抗和多巴胺功能障碍密切相关，而且还因为它们对生活质量和阿尔茨海默病进展有重大影响。

来自中国浙江大学脑机智能国家重点实验室Hongbin Yang团队认为，受损的大脑胰岛素信号会破坏突触传递，而突触传递是神经元通讯、可塑性和认知功能的关键过程。胰岛素在调节兴奋性和抑制性突触活动中起着至关重要的作用，尤其是在与阿尔茨海默病的神经精神症状有关的大脑区域中。在海马体中，胰岛素抵抗已被证明会导致树突萎缩，导致大鼠情绪紊乱。在高脂饮食引起的胰岛素抵抗的动物模型中，受损的胰岛素信号会激活叉头框蛋白O3，破坏α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体运输并削弱突触可塑性，导致认知障碍。除了海马体之外，胰岛素还会调节多巴胺能信号。在腹侧被盖区中，胰岛素会增强N-甲基-D-天门冬氨酸受体介导的电流，从而增加多巴胺神经元的兴奋性。在伏隔核中，胰岛素通过激活纹状体胆碱能中间神经元来促进动作电位依赖性多巴胺释放，从而刺激多巴胺终端上的烟碱乙酰胆碱受体，在动机和奖励处理中发挥关键作用。在胰岛素抵抗状态下（例如肥胖、2 型糖尿病），这种作用会受损，可能导致快感缺乏和神经精神症状。通过鼻内胰岛素、胰岛素增敏剂、抗神经炎症策略或增强区域血脑屏障运输来恢复大脑胰岛素敏感性，可能是一种有希望的方法来减轻这些损害。未来的研究应侧重于胰岛素抵抗的区域特异性影响，并确定可能从基于胰岛素的干预中受益的患者亚群。整合代谢和神经精神学观点可能会开辟治疗阿尔茨海默病的新途径。

文章在《中国神经再生研究（英文）》杂志发表。

文章来源： Kontogianni A, Yang H, Chen W (2026) Brain insulin resistance and neuropsychiatric symptoms in Alzheimer’s disease: A role for dopamine signaling. Neural Regen Res 21(5):1995-1996.doi.org/10.4103/NRR.NRR-D-25-00281

来源：中国神经再生研究杂志