摘要：作为全球首创且目前唯一获批用于治疗梗阻性HCM的心肌肌球蛋白抑制剂，玛伐凯泰目前已在包括中国在内的多个国家和地区获批上市，不仅为长期缺乏有效治疗手段的梗阻性HCM患者带来了新的治疗选择，更以其突破性的创新作用机制，从根本上改变了该疾病的治疗模式。

作为全球首创且目前唯一获批用于治疗梗阻性HCM的心肌肌球蛋白抑制剂，玛伐凯泰目前已在包括中国在内的多个国家和地区获批上市，不仅为长期缺乏有效治疗手段的梗阻性HCM患者带来了新的治疗选择，更以其突破性的创新作用机制，从根本上改变了该疾病的治疗模式。

在近日举行的ESC大会上，玛伐凯泰针对上述焦点问题一一给出了解答，这些成果对我国梗阻性HCM的临床实践具有重要的参考意义。医脉通特邀玛伐凯泰中国III期临床研究者、北京协和医院国际医疗部主任田庄教授对这些研究进行深入解读，以期为临床实践提供指导。

RCT+RWS：玛伐凯泰疗效和安全性获双重验证，夯实循证基石

众所周知，随机对照试验(RCT)作为临床研究的 “金标准”，通过严谨的试验设计、随机分组及严格的入组标准，能最大程度减少混杂因素干扰，为药物疗效与安全性评估提供了高质量的循证证据。然而，RCT研究为确保结果的精准性，通常会对入组患者设置严格的筛选标准，导致研究人群与临床实践中病情复杂、个体差异大的真实患者群体存在一定差距。因此，药物在真实诊疗场景中的实际应用情况，往往需要通过真实世界研究(RWS)进一步验证。

COLLIGO-HCM研究是一项全球性、多中心、观察性研究项目，旨在收集和分析迈凡妥在国际真实世界环境中用于症状性梗阻性HCM患者的使用情况。 研究结果显示，在真实世界临床环境中，玛伐凯泰治疗持续改善梗阻性HCM患者纽约心脏协会(NYHA)心功能分级，12周时86.5%的玛伐凯泰治疗组患者NYHA心功能分级达到II级或以下，至24周时该比例升至94.5%，在第96周时，这些改善均持续(图1)。24周时，59.9%的患者实现NYHA心功能分级≥1级的改善。

图1 玛伐凯泰持续改善NYHA心功能分级

此外，COLLIGO-HCM研究结果还显示，36周时，平均90.3%和76.8%的患者分别达到静息和Valsalva左心室流出道(LVOT)压差≤30 mmHg(图2)。在安全性方面，11例(4%)患者因左心室射血分数(LVEF)≤50%暂时中断治疗，其中数据截止前10例患者恢复后重新用药；3例(1.1%) 患者永久停药，但停药后恢复至LVEF>50%。

图2 玛伐凯泰持续降低静息和Valsalva LVOT 压差

COMPASS-HCM研究是本次ESC大会公布的另一项玛伐凯泰真实世界研究，该研究纳入102例美国梗阻性HCM患者，通过堪萨斯城心肌病调查问卷量表(KCCQ)和HCM症状问卷(HCMSQ)评估在美国真实世界临床环境中，玛伐凯泰治疗12周内梗阻性HCM患者的健康状况变化。COMPASS-HCM研究结果显示，通过KCCQ和HCMSQ评分评估的症状、身体功能和总体生活质量（QoL）均早在第2周即开始改善，并持续到第12周(图3)。第12周时，KCCQ整体汇总评分(OSS)、KCCQ临床汇总评分(CSS)(图3A)和生活质量(QoL)评分分别较基线增加16.0、13.0和22.9。12周时分别有83.9%和67.7%的患者出现KCCQ-OSS具有临床意义的改善(≥5分和≥10分)(图3B)。此外，12周时HCMSQ呼吸困难(SoB)评分和总评分分别较基线降低3.1和1.5(图3C)。

图3 基线至12周KCCQ和HCMSQ评分变化

田庄教授

北京协和医院

COLLIGO-HCM与 COMPASS-HCM是玛伐凯泰在真实世界研究领域的关键探索，其中，COLLIGO-HCM研究覆盖四大洲5个国家的不同种族、不同背景治疗的患者群体，在贴近临床实际的诊疗场景中，验证了玛伐凯泰的真实临床疗效和安全性，且其长期观察至96周时疗效仍然持续。COMPASS-HCM研究显示，玛伐凯泰早在第2周即快速改善患者临床症状和生活质量，这也验证了中国临床实践中观察到的有些患者在使用玛伐凯泰后很短时间便主诉症状显著改善的现象。这两项研究结果与既往RCT结果一致，不仅进一步巩固了对于玛伐凯泰疗效与安全性的认知，更从 “真实世界适用性”维度，完善了其用于NYHA心功能分级Ⅱ-Ⅲ 级梗阻性HCM治疗的临床证据体系，进一步夯实了玛伐凯泰在该疾病治疗领域的循证地位。

突破”联合治疗”思维定式，玛伐凯泰单药治疗证实临床获益

从临床应用现状与研究需求来看，玛伐凯泰的获批适应症未限制单药使用，但在当前实际诊疗场景中，玛伐凯泰多被推荐用于传统药物治疗效果不佳后的联合治疗方案，其单药治疗则主要适用于存在传统药物（如BB或者CCB）禁忌或不耐受的患者群体。然而，当前这种 “以联合治疗为主、单药治疗局限于特殊人群” 的临床实践模式的背后是临床医生对玛伐凯泰单药治疗高质量研究证据的迫切期盼。

本次ESC大会发布的一项玛伐凯泰单药治疗梗阻性HCM患者的汇总分析研究整合分析了EXPLORER-HCM及其长期扩展（LTE）研究MAVA-LTE、VALOR-HCM和EXPLORER-CN研究4项III期研究中玛伐凯泰单药治疗的疗效和安全性数据，为玛伐凯泰单药治疗梗阻性HCM提供更充分、可靠的高质量循证医学依据。

该汇总分析在EXPLORER-HCM、VALOR-HCM和EXPLORER-CN的双盲(DB)阶段(0-30周)，按治疗组(玛伐凯泰单药组[Mava-MT，n=9]或安慰剂单药组[Placebo-MT，n=20])评估疗效参数较基线变化；同时分析了长期扩展玛伐凯泰暴露阶段(128周)[Mava-MT DB+LTE(玛伐凯泰单药)，n=25；Mava-BB DB+LTE(玛伐凯泰+β受体阻滞剂)，n=328；Mava-CCB DB+LTE(玛伐凯泰+CCB)，n=82]的变化趋势。

该研究结果显示，在双盲阶段，与安慰剂单药组相比，玛伐凯泰单药治疗组患者LVOT压差、临床症状和N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)均有改善，且这些改善可持续至128周。玛伐凯泰单药组30周时静息LVOT压差平均降低34.7mmHg，安慰剂单药组平均降低1.5mmHg，且在长期玛伐凯泰单药后静息LVOT压差改善仍可持续(图4)。Valsalva LVOT压差改善和静息LVOT压差改善结果一致(图5)。

图4 静息LVOT压差较基线变化

图5 Valsalva LVOT压差较基线变化

研究结果还显示，在双盲阶段，玛伐凯泰单药治疗可有效改善KCCQ-CSS评分(图6)和NT-proBNP(图7)，并且这种改善可持续至128周。

图6 KCCQ-CSS评分较基线变化

图7 NT-proBNP较基线变化

此外，该研究还显示，在双盲阶段，30周时玛伐凯泰单药治疗组NYHA心功能分级改善≥I级患者比例高于Placebo-MT组(44.4% vs. 5%)。在长期扩展玛伐凯泰暴露阶段，128周时玛伐凯泰单药治疗组大多数患者为NYHA心功能分级I级，28%的患者NYHA心功能分级改善≥I级(图8)。

图8 NYHA心功能分级分布

在双盲阶段，30周时玛伐凯泰单药治疗组和安慰剂组LVEF较基线无明显变化。在长期扩展玛伐凯泰暴露阶段，128周时玛伐凯泰单药治疗患者与同时接受玛伐凯泰和β受体阻滞剂或CCB患者相比，LVEF的降低幅度相似(图9)。

图9 LVEF较基线变化

在安全性方面，Mava-MT组患者未发生严重治疗期间出现的不良事件(TEAE)、导致治疗暂时中断或永久停药的TEAE，亦未出现LVEF＜50%或＜30%的情况。接受玛伐凯泰单药治疗的患者与同时接受玛伐凯泰和β受体阻滞剂或CCB治疗患者发生不良事件的比例相当。

田庄教授

北京协和医院

传统治疗如β受体阻滞剂虽可一定程度降低LVOT压差，但对运动耐力的改善作用并不明显。而从临床实践中观察到，玛伐凯泰在降低LVOT压差和提高患者运动耐力方面，疗效显著优于现有β受体阻滞剂及非二氢吡啶类CCB。这项针对玛伐凯泰单药治疗的汇总分析，通过系统整合多项关键 III期临床试验中玛伐凯泰单药治疗数据，证明了上述临床实践中观察到的现象：玛伐凯泰单药治疗不仅可有效降低LVOT压差，还可显著提高患者运动耐力、改善临床症状。此外，对于LVOT压差过高，可以预期传统治疗药物难以达成LVOT压差降低目标的患者，以玛伐凯泰起始治疗往往能更快实现LVOT压差的有效降低。基于此次研究发现，临床医生在制定治疗方案时，可突破 “优先联合治疗” 的传统实践惯性，结合患者的具体病情、合并用药情况、对药物的耐受性需求以及治疗意愿，更灵活地选择单药或联合治疗方案。尤其是对于不合并其他β受体阻滞剂适应症、LVOT压差显著升高等梗阻性HCM患者，起始玛伐凯泰单药治疗同样可被视为合理的治疗选择。

推动心脏逆重构：中外CMR研究结果一致证实玛伐凯泰可改善心脏结构和功能

心室壁明显增厚是HCM的主要特征，而对于梗阻性HCM而言，临床治疗的目标并非仅局限于缓解左心室流出道梗阻引发的呼吸困难、胸痛、乏力等症状，更需通过干预心肌病理进程，实现心脏结构与功能恢复。这一目标的核心在于推动 “有益的心脏逆向重构”，进而从根本上延缓疾病进展、降低心力衰竭、心律失常等不良结局风险。心脏磁共振(CMR)在梗阻性HCM的诊断、疗效评估和疗效监测中有着重要作用，除了评估心脏结构与功能变化外，还可识别心肌纤维化。

田庄教授

北京协和医院

表1. 玛伐凯泰改善CMR心脏结构和功能参数

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研究结果还显示，30周时，玛伐凯泰组和安慰剂组N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)分别较基线降低695.5ng/L和48.0 ng/L。在玛伐凯泰组中，LVMI和LAVI从基线至第30周降幅与NT-proBNP较基线变化比值呈中度相关(图10)。此外，30周时，玛伐凯泰组和安慰剂组高敏心肌肌钙蛋白I分别较基线降低10.3ng/L和0.0 ng/L。LVMI和LAVI从基线至第30周降幅与高敏心肌肌钙蛋白I较基线变化比值也呈中度相关(图11)。

图10 LVMI(a)和LAVI(b)降幅与NT-proBNP较基线变化比值的相关性

图11 LVMI(a)和LAVI(b)降幅与高敏心肌肌钙蛋白I较基线变化比值的相关性

田庄教授

北京协和医院

该随机对照研究CMR汇总分析证实在全球多样化的梗阻性HCM患者中，玛伐凯泰治疗30周可以改善心脏结构和功能，并且CMR指标的改善与心脏生物标志物的改善具有相关性。该汇总分析是截止目前玛伐凯泰全球最大规模的CMR数据集分析，中国III期EXPLORER-CN研究贡献了大部分的患者数据。汇总分析结果与我国近期发布的EXPLORER-CN试验CMR亚组研究结果高度一致，为玛伐凯泰从“中国人群”到“全球人群”的一致改善心脏重构获益提供了循证支持。既往长期队列研究结果表明，CMR心脏结构与功能参数是HCM预后的重要指标，与心力衰竭、心房颤动及死亡等不良结局密切相关。玛伐凯泰能够显著改善CMR相关参数，这为其延缓梗阻性HCM疾病进展、改善患者长期预后提供了理论依据。当然，该结论仍需更大样本量及更长时间随访的临床研究进一步证实。

结 语

在本次ESC大会上，围绕玛伐凯泰发布的真实世界研究、单药治疗汇总分析及CMR汇总分析，从三大核心维度形成了 “立体证据矩阵”，再次以高质量循证数据验证了玛伐凯泰在梗阻性 HCM治疗中的重要价值，不仅进一步巩固了对其疗效与安全性的认知，更从 “临床实践-治疗模式-心脏重构” 多个层面，丰富并完善了玛伐凯泰治疗梗阻性 HCM 的循证证据链。田庄教授指出，“在中国临床实践中，玛伐凯泰的疗效与安全性特征与全球现有证据高度一致。该药物在RCT及真实世界研究中均表现出持续且显著的疗效和安全性，并可降低室间隔减容术(SRT)的需求，极大满足了当前梗阻性HCM治疗领域的未满足临床需求。此外，基于现有临床实践，对于LVOT压差较高的患者，早期应用玛伐凯泰治疗可能带来更大的临床获益。”展望未来，田庄教授进一步表示，“玛伐凯泰治疗改善心脏结构、减轻心肌肥厚的获益也为更早期的应用提供了想象空间，在疾病早期阶段治疗有望使患者在心肌肥厚和梗阻更轻时延缓疾病进展，为患者的生活质量带来更大获益。”

注*：BL:基线；CI:置信区间；CMR:心脏磁共振成像；HCM:肥厚型心肌病；LAVI:左心房容积指数；LGE 6SD:晚期钆增强的6个标准差的灰度阈值；LVEDVI:左心室舒张末期容积指数；LVEF:左心室射血分数；LVESVI:左心室收缩末期容积指数；LVMI:左心室质量指数；LVMWT:左心室壁最大厚度；RCT:随机对照研究；SD:标准差

专家简介

田庄 教授

北京协和医院

主任医师，教授、博士研究生导师

北京协和医院国际医疗部主任

中华医学会心血管病学分会心衰学组委员；中华医学会罕见病学分会委员；中华医学会临床药学分会委员；北京医学会临床药学分会副主任委员

参考文献：

1. Olivotto I, et al. Lancet. 2020;396(10253): 759-769.

2. Desai MY, et al. J Am Coll Cardiol.2022; 80: 95-108.

3. Tian Z, et al. JAMA Cardiol. 2023 Oct 1;8(10):957-965.

4. Tian Z, et al. JACC Asia. 2025 Aug;5(8):1064-1074.

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来源：医脉通心内频道