摘要：最近的一项研究表明，母体压力通过胎儿肥大细胞编程触发小鼠的早期湿疹。产前压力（PS）是指怀孕期间反复暴露于令人不适的情境，包括情绪紧张。产前压力被怀疑会影响婴儿的体内平衡系统。儿童湿疹通常在出生后迅速发展，常发生在受到机械压力的屈侧部位。虽然流行病学研究表明产
科学家们发现，产前压力会重塑胎儿的肥大细胞和感觉神经元，形成脆弱的皮肤屏障，从而引发小鼠早期湿疹。
最近的一项研究表明，母体压力通过胎儿肥大细胞编程触发小鼠的早期湿疹。产前压力（PS）是指怀孕期间反复暴露于令人不适的情境，包括情绪紧张。产前压力被怀疑会影响婴儿的体内平衡系统。儿童湿疹通常在出生后迅速发展，常发生在受到机械压力的屈侧部位。虽然流行病学研究表明产前压力与儿童患湿疹的较高风险之间存在关联，但因果关系尚未确定，且本研究的发现仍处于临床前阶段。
研究及发现
本研究表明，母体压力通过皮质酮驱动的胎儿皮肤肥大细胞和感觉神经元失调诱发早期湿疹。首先，研究人员使用产前压力小鼠模型来研究产前压力对出生时特应性皮炎的影响。从胚胎第13天（E13）到第18天（E18），怀孕母鼠每天三次暴露于强光下30分钟。产前压力处理对怀孕母鼠的体重以及后代的体重和窝仔数没有影响。8周龄（W8）的产前压力组和对照组后代的皮肤在组织学和外观上具有可比性。
然而，在3周龄（W3）和8周龄（W8）的后代中，观察到稳态下经表皮水分流失量较高，这是特应性皮炎中皮肤屏障疏松的一个指标。此外，8周龄后代的血清中白细胞介素5（IL-5）、7（IL-7）、9（IL-9）以及CXC趋化因子配体9（CXCL9）的水平升高。研究人员还检测到一种混合的免疫特征，包括1型、2型、17型免疫反应和调节性反应。接下来，研究团队通过胶带剥离法建立了一个轻微的机械性皮肤损伤模型。这并没有在对照组后代中引发炎症。
相反，3周龄和8周龄的产前压力组后代出现了湿疹样病变，其特征是明显的炎症和混合的免疫特征（包括1型、2型和17型反应），这是儿童湿疹的典型表现。此外，对8周龄后代施加轻微、持续的湿摩擦，以模拟湿润的屈侧部位。8周龄对照组后代没有出现炎症，而产前压力组后代则出现了严重的病变。这些数据表明，产前压力模型与后代在无害机械摩擦刺激下出现湿疹样病变有关。
这些病变与成人特应性皮炎不同，并随着年龄增长在24周龄（W24）时自然消退。此外，与对照组相比，8周龄产前压力组后代表现出显著增强的躯体机械敏感性，这是由非肽能和c-LTMR感觉神经元的转录组和解剖学变化引起的。接下来，从8周龄和24周龄后代的皮肤中分离出CD45+免疫细胞，并进行单细胞RNA测序（scRNA-seq）。产前压力组后代的皮肤肥大细胞表现出最多的修饰，有530个差异表达基因（DEGs）和染色质可及性重塑，这代表了短暂的表观基因组改变，并在24周龄时恢复正常。
产前压力组后代皮肤肥大细胞中的许多差异表达基因是参与颗粒形成/运输、应激反应通路以及细胞代谢/激活的基因。此外，在稳态下，产前压力组的皮肤肥大细胞已经高度脱颗粒/激活。接下来，研究团队评估了在轻微、持续的湿摩擦刺激下，肥大细胞在湿疹样病变中的作用。为此，使用了两种转基因、肥大细胞缺陷的小鼠模型。
一种小鼠模型（Mcpt5-cre；Dta）选择性地缺乏大多数皮肤肥大细胞，而另一种（KitWsh/Wsh）除了肥大细胞缺陷外还有其他异常。这两种模型几乎都能完全免受与产前压力相关的湿疹样病变的影响。值得注意的是，受保护小鼠的感觉神经元改变仍然存在，这表明炎症和机械 hypersensitivity 存在独立的通路。接下来，研究团队评估了产前压力是否在子宫内影响胎儿皮肤肥大细胞的编程。尽管在E18.5时肥大细胞的数量和分布没有变化，但产前压力组胎儿皮肤中的肥大细胞已经高度脱颗粒。
此外，在E18.5时，大多数脱颗粒的肥大细胞来自卵黄囊，而少数细胞来源于造血干细胞。此外，8周龄时的大多数肥大细胞来自卵黄囊，到24周龄时无法检测到，这解释了症状的自然消退。怀孕期间的环境压力可能会激活应激反应系统，包括交感-肾上腺-髓质（SAM）轴和下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴。
因此，研究团队评估了胚胎感觉神经元或肥大细胞在发育过程中是否表达β2-肾上腺素能受体（Adrb2）或糖皮质激素受体（核受体亚家族3C组成员1，Nr3c1），它们分别整合来自SAM轴和HPA轴的信号。
利用小鼠背根神经节（DRG）和皮肤发育的公共单细胞RNA测序数据集，研究人员发现感觉神经元在发育过程中高表达Nr3c1，但不表达Adrb2。此外，在E13.5时，皮肤巨噬细胞表达Adrb2，而皮肤肥大细胞高表达Nr3c1，但不表达Adrb2，这证实了糖皮质激素信号传导的特异性。接下来，研究团队检测了母胎界面的皮质酮水平，因为胎儿皮肤直接与羊水接触。
应激母鼠的羊水和血液中皮质酮水平升高，但在E18.5的胚胎或出生后的小鼠中，这种升高并不明显。监测E18.5时胎儿皮肤肥大细胞在各种刺激下的脱颗粒动态。添加皮质酮显著增加了平均荧光强度，表明它可以直接作用于胎儿肥大细胞的激活。
此外，来自产前压力组卵黄囊的富含皮质酮的羊水会诱导胎儿皮肤肥大细胞脱颗粒，而来自对照组卵黄囊的羊水则不会。此外，为了评估皮质酮在产前压力相关湿疹样病变中的作用，研究团队制定了一个方案，在每次应激前反复腹腔注射甲吡酮，以正常化应激怀孕母鼠的皮质酮水平。
甲吡酮选择性地抑制细胞色素P450家族11亚家族B成员1（CYP11B1），该酶负责皮质酮的合成。该方案抑制了由产前压力引发的皮质酮峰值，且不影响怀孕母鼠及其后代的体重。它也没有降低产前压力后羊水中的细胞因子水平，这表明促炎环境的诱导与皮质酮无关。
值得注意的是，来自甲吡酮处理母鼠的8周龄产前压力组后代在受到轻微持续湿摩擦时，几乎完全免受湿疹样病变的影响。该方案还阻止了E18.5胎儿和8周龄成年小鼠皮肤中异常的肥大细胞激活程序。甲吡酮处理母鼠的羊水在体外不会激活胎儿肥大细胞，这证实了是皮质酮而非炎症细胞因子驱动胎儿肥大细胞的激活。
转化相关性：人类胎儿感觉神经元和皮肤肥大细胞同样高表达NR3C1，且特应性孕妇在妊娠早期皮质醇水平升高，这验证了小鼠研究的发现。然而，人类中的因果关系尚未确立，还需要进一步的研究。
结论
总之，早发性儿童湿疹的感觉和炎症特征源于母体HPA轴波动引起的子宫内免疫和神经元区室的分子失调。
研究结果表明，胎儿皮肤肥大细胞在出生时湿疹样病变的发展中起着关键作用。这种“脆弱化”的新生儿皮肤屏障可能使婴儿易患“特应性进程”（发展为食物过敏/哮喘）。然而，这种提议的发展进程仍属推测，并未在本研究中直接证实。
总体而言，更深入地了解母胎界面的平衡有助于开发干预措施，以减轻怀孕期间环境因素的影响。
资料来源
Serhan N, Abdullah NS, Gheziel N, et al. (2025). Maternal stress triggers early-life eczema through fetal mast cell programming. Nature. DOI: 10.1038/s41586-025-09419-8, https://www.nature.com/articles/s41586-025-09419-8
来源：皮肤科主任吴博士
