摘要：一项突破性研究为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗开辟了全新路径。来自法国国家健康与医学研究院的国际研究团队成功逆转了实验小鼠的痴呆症样记忆丧失，关键在于重新激活脑细胞中被誉为"细胞发电站"的线粒体。这一发现首次建立了线粒体功能障碍与神经退行性疾病之间的直接因

信息来源：https://www.sciencealert.com/scientists-reverse-dementia-like-memory-loss-in-mice-by-supercharging-brain-cells

一项突破性研究为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的治疗开辟了全新路径。来自法国国家健康与医学研究院的国际研究团队成功逆转了实验小鼠的痴呆症样记忆丧失，关键在于重新激活脑细胞中被誉为"细胞发电站"的线粒体。这一发现首次建立了线粒体功能障碍与神经退行性疾病之间的直接因果关系，颠覆了此前学界对于线粒体在痴呆症中作用的认知。

从相关性到因果性的关键跨越

长期以来，科学界已经观察到线粒体功能异常与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病密切相关。然而，一个核心问题始终悬而未决：线粒体功能障碍究竟是导致这些疾病的原因，还是疾病进程中的结果？

线粒体的作用类似于细胞电池。 （Kateryna Kon/Science Photo Library/Getty Images）

这项发表在《自然神经科学》杂志上的研究终于给出了明确答案。研究团队负责人、神经科学家乔瓦尼·马西卡诺表示："我们首次建立了线粒体功能障碍与神经退行性疾病相关症状之间的因果关系，表明线粒体活动受损可能是神经元退化的根源。"

为了实现这一突破，研究团队开发了一种名为mitoDREADD-Gs的创新工具。这个工具的工作原理类似于一个精密的分子开关，通过给实验动物注射氯氮平-N-氧化物药物，可以精确控制线粒体的活性状态。这种方法让研究人员能够在活体动物中实时调节线粒体功能，从而直接观察其对认知功能的影响。

实验验证：记忆丧失的可逆性

经CNO处理后，线粒体活性（红色）增强（右侧面板）。（Zottola等人，《自然神经科学》，2025年）

研究团队在具有痴呆症样症状的转基因小鼠和实验室培养的人类细胞中测试了这一新工具的效果。实验结果令人鼓舞：当线粒体功能得到增强后，小鼠表现出的记忆缺陷和运动障碍都得到了显著改善。

更为重要的是，研究人员还进行了反向验证实验。他们先给正常小鼠注射抑制线粒体活性的药物，诱发类似痴呆症的症状，然后再使用mitoDREADD-Gs工具恢复线粒体功能。结果显示，被抑制的认知功能可以重新恢复，进一步证实了线粒体在维持大脑正常功能中的核心作用。

这一双向验证实验设计巧妙地排除了其他变量的干扰，为线粒体功能障碍直接导致痴呆症状提供了有力证据。加拿大蒙克顿大学生物学家艾蒂安·赫伯特·沙特兰指出："我们开发的工具可以帮助识别导致痴呆症的分子和细胞机制，并促进有效治疗目标的开发。"

线粒体：被低估的大脑守护者

线粒体被称为细胞的"发电站"，负责产生细胞运作所需的ATP能量分子。对于大脑这一高耗能器官而言，线粒体的重要性更是不言而喻。人脑虽然仅占体重的2%，却消耗全身约20%的能量，其中绝大部分都由线粒体提供。

近年来的研究表明，随着年龄增长，线粒体的功能会逐渐衰退。这种衰退表现为ATP产生效率降低、活性氧自由基增多，以及线粒体DNA突变累积等多个方面。在阿尔茨海默病患者的大脑中，研究人员发现线粒体数量减少、形态异常，并且与疾病标志性的淀粉样蛋白斑块和τ蛋白缠结密切相关。

此次研究的创新之处在于，它不仅证明了线粒体功能障碍是神经退行性疾病的直接原因，更重要的是展示了通过恢复线粒体功能来逆转疾病进程的可能性。这为传统的以清除病理蛋白为主的治疗策略提供了全新的替代方案。

从实验室到临床的漫长征程

尽管实验结果令人振奋，但研究团队对于临床应用前景保持着谨慎乐观的态度。mitoDREADD-Gs工具本身并非直接的治疗方法，而是一个研究工具，用于验证线粒体在疾病中的作用机制。

要将这一发现转化为实际的治疗方案，还需要解决多个关键问题。首先是安全性考量。长期过度激活线粒体可能带来意想不到的副作用，包括过量自由基产生和细胞代谢失衡。研究团队成员路易吉·贝洛基奥表示："我们现在的工作包括尝试测量持续刺激线粒体活动的效果，以观察它是否会影响神经退行性疾病的症状，并最终延缓神经元丢失。"

其次是药物开发的挑战。目前使用的氯氮平-N-氧化物并不适合人体长期使用，研究人员需要开发出更安全、更有效的线粒体激活剂。这类药物需要能够穿越血脑屏障，精确作用于大脑中的线粒体，同时避免对其他器官造成不良影响。

个体化治疗的新希望

痴呆症的复杂性在于其病因和发展机制的多样性。不同类型的痴呆症可能涉及不同的分子通路和风险因素。基于线粒体功能的治疗策略优势在于，它针对的是细胞能量代谢这一基础生理过程，理论上可以适用于多种类型的神经退行性疾病。

研究团队计划在不同类型的神经退行性疾病模型中测试这一方法的有效性，包括帕金森病、亨廷顿舞蹈症等。同时，他们也在探索将这一策略扩展到精神疾病领域的可能性，因为越来越多的证据表明，抑郁症、双相情感障碍等疾病也与线粒体功能异常有关。

此外，线粒体功能的个体差异可能为个体化治疗提供新的方向。通过检测患者线粒体的功能状态，医生可能能够更精确地预测治疗效果，并制定个性化的治疗方案。

这项研究的意义远不止于提供了一个新的治疗靶点。它重新定义了我们对神经退行性疾病发病机制的理解，将注意力从病理蛋白转向细胞能量代谢。随着研究的深入，基于线粒体功能调节的治疗策略有望为数百万痴呆症患者带来新的希望。

来源：人工智能学家