摘要：肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）占所有原发性肺癌的1%–3%，多见于老年男性吸烟者，属于高级别神经内分泌肿瘤。作为一种罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤，LCNEC与其他非小细胞肺癌亚型相比，更易发生肝转移，治疗复杂，预后差。晚期患者的肝转移发生率约15%–20%，
前言
肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC）占所有原发性肺癌的1%–3%，多见于老年男性吸烟者，属于高级别神经内分泌肿瘤。作为一种罕见且高度侵袭性的恶性肿瘤，LCNEC与其他非小细胞肺癌亚型相比，更易发生肝转移，治疗复杂，预后差。晚期患者的肝转移发生率约15%–20%，中位生存期不足8个月。近年来LCNEC发病率呈上升趋势，即使早期患者年死亡率也超过60%。本文分享一例60余岁男性患者，因体检发现肝占位入院，行肝段切除术后病理证实为神经内分泌癌。该病例提示临床医生在遇到多灶性恶性肿瘤时，应高度警惕LCNEC的可能。
患者信息
患者男性，60余岁，有冠状动脉钙化和良性前列腺增生病史。2024年中期因常规健康筛查偶然发现肝占位性病变，无腹痛、体重下降、呼吸功能障碍等症状。
临床检查
1 影像学检查
胸部CT：右肺上叶见一孤立性毛刺状结节，大小约9mm。
腹部MRI：肝VI-VII段交界区见一边界清晰的圆形病灶（大小46×36×32mm），动脉期呈高强化，门脉期及延迟期强化减退（“廓清征”），初步提示肝细胞癌。
PET-CT：肝病灶、右肺门淋巴结及右肺上叶结节均表现为高代谢活性，符合转移性恶性肿瘤特征；胃肠道可见慢性炎症改变。
2 实验室检查
肿瘤标志物检测：癌胚抗原（CEA）水平显著升高，达237.23μg/L；其余肿瘤标志物均在正常参考范围内。
诊断评估
1 手术及病理检查
肝段切除术：术中见肝VI段一孤立性病灶，大小约3.0cm，手术切除后切缘阴性。
术后病理检查示：肿瘤由大多边形细胞构成，呈巢状排列，胞质丰富，细胞核呈泡状，伴广泛坏死；免疫组化结果显示神经内分泌标志物（CD56+、突触素+、嗜铬粒蛋白A（CgA）+）及甲状腺转录因子1（TTF-1）均强阳性，Ki-67增殖指数达95%，提示为肺来源的转移性神经内分泌癌。
单孔胸腔镜手术（uniportal VATS）：患者生命体征稳定后行右肺上叶部分切除术，术后病理示肺病灶与肝转移灶组织学形态一致，确诊为原发性肺大细胞神经内分泌癌（LCNEC），伴脏层胸膜侵犯（图 2d-i）。
2 分子检测
肿瘤组织分子分型提示：PD-L1阳性，存在致病性TP53基因突变。
治疗与结局
1 多学科（MDT）团队评估
由肝胆外科、胸部肿瘤内科及介入放射科组成的MDT团队评估后，优先处理肝转移灶，再治疗肺原发灶。
2 治疗方案
局部治疗：先行腹腔镜下解剖性肝VI-VII段切除术；术后行肝动脉化疗栓塞术（TACE），予依托泊苷150mg+顺铂90mg；3周后行单孔胸腔镜下右肺上叶部分切除术，实现肿瘤完整切除。
全身治疗：术后启动一线治疗，方案为斯鲁利单抗300mg静脉滴注+顺铂35mg/m²+依托泊苷100mg/m²，每21天为1个周期。
3 治疗结局
患者术后手术切口愈合良好，无并发症发生；目前临床状态稳定，尚未出现肿瘤复发或转移，拟行第2周期化学免疫治疗。
病例讨论
本病例中，患者因肝占位就诊，影像学提示肝、肺多发病灶。肝转移灶体积远大于原发肺病灶（46 mm vs. 9 mm），体现LCNEC极强的转移和增殖能力。此类快速增长在神经内分泌肿瘤中罕见，提示即使原发灶很小，也需高度警惕转移。
1 影像学诊断与生物标志物
增强CT和PET-CT是检测肝转移的主要手段，CT上肝转移灶通常表现为边缘不规则的低密度病变，PET–CT则显示明显的FDG摄取（最大标准化摄取值SUVmax > 9.0），反映了病灶的高代谢活性。与传统成像方式相比，⁶⁸Ga-PET-CT具有更高的肿瘤定位敏感性，能提升隐匿原发灶检出率及分期准确性，尤其在生长抑素类似物治疗期间仍可维持诊断效能，建议对疑似神经内分泌肿瘤患者优先选用。此外，超声检查中出现的“驼峰征”（鹿角样钙化）也，有助于将LCNEC肝转移与其他肝脏恶性肿瘤相鉴别。
在生物标志物方面，神经元特异性烯醇化酶（NSE）和嗜铬粒蛋白A（CgA）在60%–80%的LCNEC病例中升高，其水平与肿瘤负荷、转移程度相关。Ki-67增殖指数（>50%）是区分LCNEC与低级别神经内分泌肿瘤的关键指标，同时可预测转移潜能。近期有研究强调PD-L1表达在转移性LCNEC中的作用，约15%–20%的病例显示细胞膜阳性（≥1%），提示其可能适用于免疫治疗。
2 分子分型与预后
通过下一代测序（NGS）进行的分子分型进一步将LCNEC分为SCLC样（RB1/TP53突变）和NSCLC样（KRAS/STK11突变）亚型。两种亚型在转移模式和治疗反应上存在差异，SCLC样对化疗更敏感，但中位生存期更短（8-12个月 vs 12-18个月）。术后辅助化疗可能延缓复发，但其对转移性疾病的疗效仍有限。肝转移进一步将生存期缩短至6–10个月，升高的乳酸脱氢酶（LDH）和中性粒细胞-淋巴细胞比率（NLR）是不良预后的独立预测因子。
3 治疗策略
早期可切除LCNEC的首选治疗方式是手术切除。肺原发灶行肺叶切除术+淋巴结清扫后，I-IIIA期患者5年生存率约30%-40%。晚期LCNEC管理的核心是全身治疗，一线推荐铂类+依托泊苷化疗，缓解率约40%–50%。目前尚未建立标准的LCNEC一线或二线全身治疗方案，尤其是晚期LCNEC的管理策略尚未明确。免疫治疗在PD-L1阳性病例中显示潜力。针对分子亚型的靶向药物处于探索阶段。对于肝转移患者，局部治疗包括手术、TACE、射频消融和放疗。
本病例展示了肺LCNEC的高度侵袭性，其特征为原发性肺部病灶较小但肝转移进展异常迅速。这一现象提示临床医生在面对多灶性恶性肿瘤（尤其吸烟人群）时，需高度警惕LCNEC的可能，即使原发灶较小，也应完善神经内分泌标志物检测及全身影像学评估，以早期识别转移。同时，尽早开展分子分型与PD-L1表达检测，可为后续精准治疗提供依据。
参考文献：
Wu J, Cai Y, Lu B, Xu Y, Zhuo J, Yin J. Hepatic metastasis of pulmonary large cell neuroendocrine carcinoma: A case report and literature review. J Int Med Res. 2025 Aug;53(8):3000605251365855. doi: 10.1177/03000605251365855. Epub 2025 Aug 13. PMID: 40801663; PMCID: PMC12351144.
编辑：Squid
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来源：医脉通肿瘤科
