摘要：12。作为一种条件致病的腐生霉菌，镰刀菌感染可局限，也可播散。播散性镰刀菌病几乎仅发生于免疫功能受损患者。急性髓系白血病（AML）较急性淋巴细胞白血病（ALL）、异基因造血干细胞移植患者较非移植患者，更易发生镰刀菌感染
临床资料
基本资料
男性，52岁。反复发热乏力，纳差伴血细胞异常收住院
辅助检查
血常规（2024-01-20）：白细胞计数(WBC) 111.8×109/L，血红蛋白(Hb) 40 g/L，血小板(PLT) 39×109/L；血涂片：原始细胞69%
细胞形态学：原幼细胞76.5%，POX阴性100%，急性白血病髓象，请结合MICM
免疫学：分析60%的幼稚细胞群体，为髓系表达，符合原始红系表型
细胞遗传学：染色体核型分析：
41-45,X,-Y,der(2),-3,-5,5q-,6p+,-der(7)t(7;?)(q11;?),+8,10q-,-11,11q-,12p+,-13,-16,-17,+19,+19p+,19p+,19p+,?20q+,-22,+M1,+M2[CP10]
分子生物学：多重PCR：阴性；
NGS：TP53基因突变p.Arg248Trp (VAF 94.4%)
诊断
AML-M6（FAB分型）；AML，急性红白血病（WHO HAEM5）；AML，伴TP53突变（ICC）。AML诊断明确，先后予阿扎胞苷+维奈克拉+高三尖杉酯碱（VAH方案）、维奈克拉+CLIA方案诱导化疗，均NR（骨髓原始细胞54%，胸腔积液流式检测原始细胞33%）。启动挽救性单倍型造血干细胞移植，预处理方案为：Flu/Bu/ATG，GVHD预防方案为：环孢素/短程甲氨蝶呤/吗替麦考酚酯/西格列汀。HCT-CI评分4分。预处理TCI评分3分。移植预处理期间-4d/（2025-03-10）出现四肢皮肤结节（见图1）及面部结节，触痛，反复发热。血mNGS回报茄病镰刀菌（见图2）。
图1. 四肢皮肤结节
图2. 病原微生物检出列表
抗真菌治疗及感染并发症转归
根据mNGS结果为茄病镰刀菌高序列数。皮肤特异性表现，皮肤结节病理见真菌感染，PAS及六胺银染色阳性。诊断镰刀菌播散感染明确，启用伏立康唑联合两性霉素B脂质体治疗，并输注亲缘供体中性粒细胞4次（+1d、+2d、+7d、+8d）。
感染并发症的转归：移植后茄病镰刀菌转归情况（表1），移植后24d皮肤转归见图3。
表1. 茄病镰刀菌mNGS检查结果
移植后时间mNGS检查+1d茄病镰刀菌6554 Reads+11d茄病镰刀菌81 Reads+29d茄病镰刀菌未检出图3. 移植后24d皮肤转归情况
资料分析
造血干细胞移植后，人体免疫功能低下，容易发生侵袭性真菌感染，以曲霉菌和念珠菌常见，镰刀菌感染少见。本资料为造血干细胞移植期间发生侵袭性镰刀菌病，累及皮肤，临床表现典型。患者于粒细胞缺乏期间出现发热、四肢皮肤及面部结节，皮肤病理证实真菌感染，血mNGS提示镰刀菌属感染。近年来，mNGS已越来越多地用于复杂/危重/疑难感染的早期诊断，对于难以生长的真菌和真菌常规检测方法“假阴性”的、负荷低的感染也显示出其优越性。本资料患者得益于mNGS的早期诊断并经组织病理学进一步确诊，及时给予足剂量两性霉素B脂质体联合伏立康唑治疗，并及时给予供体粒细胞输注，获得较好的疗效。
镰刀菌病的诊疗要点
镰刀菌病流行病学
镰刀菌在自然界广泛分布4。引起人类疾病的镰刀菌属有十种复合体，其中重要的复合体主要为茄病镰刀菌种复合体（约占40-60%）和尖孢镰刀菌种复合体（约占20%），其次为藤仓赤霉菌、串珠镰刀菌（二者约占10%）镰刀菌可引发免疫功能正常人群发生感染，也可引发免疫功能受损人群发生感染。对于免疫功能正常的人群，部分镰刀菌是机会致病菌，主要引起浅部感染，如角膜炎4。对于免疫功能严重受损人群，尤其患有血液恶性肿瘤和中性粒细胞减少患者，或正在接受造血干细胞移植或实体器官移植的患者，镰刀菌可引起播散性感染，可累及皮肤、深部软组织、鼻窦、肺、肝脾和颅内等4。感染的主要途径是吸入空气中的镰刀菌孢子或通过创伤性损伤（包括烧伤）直接种植3,4。在免疫功能受损患者中，镰刀菌属通常会通过血管导管或感染部位的血行扩散而引起播散性感染。镰刀菌属感染流行病学因患者基础疾病和地理区域的不同而存在差异。在巴西和美国，接受人类白细胞抗原（HLA）不匹配的异基因造血干细胞移植受者中，感染率可达20/1000。实体器官移植受者中，侵袭性镰刀菌感染占真菌感染不足1%1。侵袭性镰刀菌病是血液系统肿瘤患者侵袭性霉菌感染的第三常见病原菌。与其他霉菌不同，镰刀菌病通常血培养阳性。镰刀菌感染通常是致死性的，预后取决于免疫抑制程度的好转镰刀菌病的临床表现
1播散性感染是镰刀菌病最常见和最严重的临床感染形式，约占免疫功能受损患者中所有镰刀菌病的70%。60%~80%镰刀菌感染患者中出现皮肤损害，皮肤病变表现为红斑结节、黄斑，以及伴有进行性中心梗死的丘疹。播散性感染最常见模式是同时出现皮肤病变和血液真菌培养阳性，伴或不伴其他部位（鼻窦、肺部和其他部位）病变。典型的临床表现是长期（>10 d）和严重的中性粒细胞减少症（3），持续发热，出现播散性和特征性皮肤病变，血液培养呈真菌阳性（有时报告为酵母样孢子形成）。镰刀菌病的诊断
对于任何疑似肺部或鼻窦感染进行影像学检查，首选影像学检查方法为CT扫描。肺部镰刀菌病的放射学表现提示血管侵犯。30%的患者胸部影像学检查显示有非特异性表现。结节或肿块在胸部CT中是最常见的表现，80%的患者没有晕征1。
侵袭性镰刀菌病患者的1,3-β-D-葡聚糖测试通常呈阳性，但其无法将镰刀菌与其他真菌感染区分开来。在大约一半的镰刀菌病患者中半乳甘露聚糖测试也可能产生阳性结果。虽然镰刀菌属可以通过产生透明、香蕉形状、多细胞、基部有足细胞的大孔菌来鉴定，但菌种鉴定很困难，可能需要分子生物学检测方法。目前多种分子生物学技术被用于检测血液和组织中镰刀菌属物种，包括多种聚合酶链反应（PCR）、基质辅助激光解吸飞行时间质谱法、宏基因组二代测序mNGS等1。
侵袭性镰刀菌病的诊断取决于该病的临床表现。侵袭性镰刀菌病最终诊断需要从感染部位（皮肤、鼻窦、肺部、血液或其他部位）分离出镰刀菌属。在组织中，菌丝与曲霉相似，具有透明丝和隔膜丝，通常为锐角或直角。组织中菌丝和酵母样结构的发现高度提示高危人群中存在镰刀菌病1。
镰刀菌病的治疗
《ECMM/ISHAM/ASM：罕见霉菌感染的诊断和管理的全球指南（2021）》建议疑似或确诊的镰刀菌感染患者需立即启动治疗。初始一线治疗强推荐两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质复合物或伏立康唑，不推荐使用两性霉素B脱氧胆酸盐治疗4。对于病情进展且使用两性霉素B脂质体及伏立康唑治疗失败的患者，卡泊芬净、米卡芬净、泊沙康唑、特比萘芬可作为联合用药挽救治疗方案1。《中国肾脏移植受者侵袭性镰刀菌病临床诊疗指南》建议伏立康唑或联合两性霉素B脂质体作为侵袭性镰刀菌病的一线治疗方案。总结
镰刀菌病好发于血液系统恶性肿瘤、异基因造血干细胞移植、长期中性粒细胞缺乏等免疫功能受损患者，但免疫功能正常人群亦有偶发。镰刀菌病的诊断取决于疾病的临床表现，从感染部位分离出镰刀菌属作为最终诊断标准。镰刀菌病的治疗首选两性霉素B脂质体或伏立康唑。本例患者得益于mNGS早期诊断，及时给予两性霉素B脂质体联合伏立康唑及粒细胞输注等治疗，取得良好疗效。未来，血液科医生仍需积极拓展镰刀菌认知，掌握镰刀菌病的诊治要点，对于疑似及确诊侵袭性镰刀菌病患者，需尽早启动足剂量两性霉素B脂质体抗真菌治疗。
专家简历
陈峰 教授
苏州大学附一院血液科：主任医师，医学博士，博士生导师
专业方向：造血干细胞移植、移植并发症诊疗
《中华血液学杂志》：通讯编委、青年编委
中华医学会血液学分会/造血干细胞应用学组：秘书
中国医疗保健国际交流促进会/血液学分会：委员
江苏省医学会血液学分会/移植与免疫治疗学组：副组长
致谢：本临床资料由江苏省血液研究所的陈苏宁教授、戴海萍教授提供，特此致谢！
参考文献
1.中华医学会器官移植学分会,冯钢,郭丽平,等. 中国肾脏移植受者侵袭性镰刀菌病临床诊疗指南[J]. 器官移植,2024,15(5):737-744.
2.Morrissey CO. Diagnosis and management of invasive fungal infections due to non-Aspergillus moulds[J]. J Antimicrob Chemother. 2025 Mar 14;80(Supplement_1):i17-i39.
3.史俊艳,徐英春. 镰刀菌感染的流行病学及其诊治进展[J]. 中国真菌学杂志,2009,04(2):124-128.
4.Hoenigl M, Salmanton-García J, Walsh TJ, et al. Global guideline for the diagnosis and management of rare mould infections: an initiative of the European Confederation of Medical Mycology in cooperation with the International Society for Human and Animal Mycology and the American Society for Microbiology[J]. Lancet Infect Dis. 2021 Aug;21(8):e246-e257.
5.桑福德抗微生物治疗指南（新译第53版）
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来源：灵科超声波