唐晓文教授专访 | 血液科造血干细胞移植患者IFD的现状及治疗策略

摘要：当前，真菌感染流行病学特征不断发生变化，真菌感染的复杂性及耐药性等特质对临床真菌病的诊治不断提出更高要求。值中国医药教育协会真菌病专业委员会第五届学术会议暨第十三届全国深部真菌感染学术会议召开之际，我们有幸邀请苏州大学附属第一医院唐晓文教授，围绕“血液科移植患

当前，真菌感染流行病学特征不断发生变化，真菌感染的复杂性及耐药性等特质对临床真菌病的诊治不断提出更高要求。值中国医药教育协会真菌病专业委员会第五届学术会议暨第十三届全国深部真菌感染学术会议召开之际，我们有幸邀请苏州大学附属第一医院唐晓文教授，围绕“血液科移植患者的抗真菌治疗”展开深入探讨。现将唐教授的核心观点整理如下，供读者参阅。

问题一

随着各种治疗措施的应用，血液科侵袭性真菌病的流行病学不断发生变化，您作为移植领域的专家，请您介绍一下当前血液科移植患者IFD感染的现状是怎样的？

唐晓文教授

血液科恶性血液病患者由于化疗导致粒细胞缺乏或造血干细胞移植后需要使用免疫抑制药物等因素，是IFD的高危人群。临床上，对于造血干细胞移植受者，移植不同阶段均会发生IFD，发生率为3.4%~7.7%，异基因造血干细胞移植中IFD的发生率更高，可达到7.8%~13.1%1。我国最新CASEAR2.0数据显示，allo-HSCT受者确诊和临床诊断的IFD 1年累积发生率为6.3%，而IFD相关死亡率高达48.28%2。

近年来，新技术和新药物的应用改变了IFD流行病学特征。例如，长期使用唑类药物预防治疗时，易发生预防突破2。长期使用伏立康唑预防的患者易发生毛霉突破性感染。突破性真菌感染常包含一些少见真菌感染，且少见真菌往往具有更高的耐药性，导致治疗难度增加。此外，BTK抑制剂、BCL-2抑制剂的使用可能会影响患者中性粒细胞的炎症趋化功能及巨噬细胞的吞噬功能，从而增加IFD风险3,4。因此，新技术和新药物的应用虽然在治疗恶性血液病方面取得进展，但也导致IFD病原体分布及耐药形势发生变化，为临床治疗带来新挑战。

问题二

您认为当前背景下，血液科IFD早期管理应以哪种策略为主？经验性抗真菌治疗应如何选择药物？

唐晓文教授

鉴于血液科IFD死亡率较高，早期诊断并给予恰当治疗在早期管理中至关重要。对于经验性抗真菌治疗药物的选择，应综合患者及药物特征，遵循“4S”原则，即选择广谱(Spectrum-Wide)、强效(Strong)、安全(Safe)和使用简便(Simple)的抗真菌药物。

2，一旦发生突破性IFD，抗真菌治疗药物需选择覆盖预防性使用的唑类药物无法覆盖的致病真菌，且需要广谱覆盖曲霉、毛霉、念珠菌、隐球菌等可能的致病真菌。

(2)强效：需要选择不同于唑类的其他抗真菌药物，且需要耐药率低、临床疗效强的抗真菌药物。

(3)安全：大部分三唑类药物存在肝毒性，另外唑类药物在肾功能不全患者中需调整剂量，并且部分唑类静脉制剂存在环糊精，可能进一步加重肾功能损害。唑类药物如伏立康唑治疗窗窄，浓度超过一定范围可能增加脏器毒性，而低于浓度范围可能难以达到有效治疗剂量。因而药物选择过程中需要选择对脏器功能影响更小的抗真菌药物。例如两性霉素B脂质体符合这一特征，肾功能不全的患者无需调整剂量56。此外血液科患者常合并抗排异用药等，因而需要选择药物相互作用少的抗真菌药物，在这一方面，两性霉素B脂质体更适合血液科移植患者抗真菌治疗。

(4)简便：三唑类药物治疗时需进行血药浓度监测以控制其在有效的浓度范围，两性霉素B脂质体按照3-5mg/kg给药即可，使用更便捷5。

总而言之，血液科经验性抗真菌治疗需要选择广谱、强效、安全且使用简便的抗真菌药物。对于已接受广谱抗真菌药物预防的患者，经验性治疗时建议更换其他类型抗真菌药物。临床循证证据发现，两性霉素B脂质体用于中性粒细胞减少伴发热患者的经验性抗真菌治疗疗效显著，也是指南推荐的血液科IFD患者经验性治疗药物选择之一7,8。

问题三

您认为哪些情况下血液科移植接受抗真菌预防的患者易发生预防突破？对于抗真菌预防突破的患者，您通常会综合评估哪些因素，又会如何调整抗真菌治疗用药？

唐晓文教授

首先，临床上识别哪些患者易发生预防突破，需要评估患者易发生预防突破的高危因素，包括长时间中性粒细胞缺乏、长期使用激素治疗、使用多种抗菌药物超过2周以上、宿主免疫功能低下等。另外，预防药物抗菌谱未覆盖可能的致病真菌、真菌耐药、药物浓度不达标以及由于药物相互作用、胃内pH值升高、饮食等因素导致药物体内暴露不足均增加突破性IFD发生的风险对于抗真菌预防突破的患者，需要进行综合评估7。首先需要评估突破后IFD患者的流行病学特征，了解不同抗真菌药物预防突破后易出现的真菌感染情况；其次，需要评估患者的疾病严重程度，评估患者是否属于高危人群，如长期卧床、免疫缺陷、长期中性粒细胞缺乏等患者，更易发生突破性真菌感染7。最后，需要评估患者的IFD病原学检测结果，对高危患者使用mNGS等技术进行病原学检测，以提前发现可能引发突破性IFD的真菌。此外，一旦发生预防突破，我们需要调整抗真菌治疗药物1,7。对于怀疑发生bIFD且病情危重的患者，临床中应及时启动经验性抗真菌治疗，治疗时应基于既往抗真菌预防方案选择适当药物。对于因药物浓度不足所致的bIFD，应增加药物剂量或更换其他类或联合治疗；对于预防用药未覆盖病原体，需选择多烯类或广谱三唑类药物治疗，考虑耐药真菌或少见真菌感染，应尽可能选择与抗真菌预防药物不同品类的广谱抗真菌药物治疗。若患者接受三唑类或棘白菌素类药物预防，突破性IFD可能为毛霉或曲霉感染，则建议选择两性霉素B脂质体联合或不联合其他药物治疗；若患者既往接受多烯类药物预防，则建议选择具有抗霉菌活性的广谱三唑类药物联合/不联合棘白菌素类药物治疗9。既往研究显示，接受伏立康唑预防的患者，两性霉素B脂质体经验性抗真菌治疗的有效率为89.5%，中位退热时间为4天10。因此，对于预防后突破性真菌感染患者，可考虑转为两性霉素B脂质体治疗。

当前，mNGS技术的应用可帮助临床在较短时间内明确致病真菌，从而实施针对性的目标治疗。此时，可参考体外药敏试验选择抗真菌药物种类。

总结

本次采访中，唐晓文教授深入探讨了血液科移植患者IFD的感染现状、早期管理策略以及抗真菌预防突破后的应对措施。唐教授指出，血液科移植患者真菌感染的病原体耐药形势愈发严峻，给临床治疗带来巨大挑战。在早期经验性治疗中，应遵循”4S”原则选择抗真菌药物。对于抗真菌预防突破的患者，建议综合评估患者的流行病学特征、疾病严重程度及IFD病原学检测结果，调整抗真菌治疗方案。两性霉素B脂质体是经验性治疗首选方案之一，具有广谱、强效、安全、简便的优势。对于唑类预防突破的IFD患者可考虑经验性转为两性霉素B脂质体治疗，帮助患者实现更多获益。

唐晓文教授

苏州大学附属第一医院

血液内科科室行政副主任主任医师/教授/博士生导师

研究方向：造血干细胞移植和细胞免疫治疗的临床和基础研究

中国医师协会血液学分会全国委员

中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组副组长

海峡两岸医药卫生交流协会理事，血液病学专业委员会副主任委员

江苏省研究性医院学会造血干细胞移植和免疫治疗分会主任委员

江苏省医学会血液学分会常委

江苏省医师协会血液医师分会副会长

江苏省医学会血液学分会造血干细胞移植和细胞治疗学组组长

江苏省“科教兴卫”和“科教强卫”重点医学人才

江苏省333高层次人才，六大高峰人才，姑苏领军人才，姑苏重点医学人才

法国南特大学医院中心、美国MD. Anderson癌症中心和Fred Hutchinson癌症研究中心访问学者

中华血液杂志编委

国际输血及血液学杂志编委

中华器官移植杂志编委

JHO、Annals of Hematology和BMT等杂志的特约审稿人

学术成绩：长期从事恶性血液病的移植和免疫治疗的临床和基础研究，作为第一负责人承担国家自然基金联合专项重点项目1项、面上项目3项、国家血液系统疾病临床医学研究中心转化医学重点项目1项、江苏省社会发展临床前沿技术重点项目以及其他省厅市级课题26项；作为主要研究者获国家科技进步二等奖1项、江苏省科学技术奖一等奖1项、其他省部级厅市级科技进步奖和新技术引进奖20项；创新性开展了16项新技术和新疗法，作为第一发明人获得国家发明专利授权2项，待授权4项，参编专著9部，参与制定全国造血干细胞移植和CAR-T相关专家共识和指南14项。

科研论文：以第一/通讯作者在JCO、JHO等杂志发表SCI论文47篇，IF累计344.9分，其中一区9篇，二区15篇，单篇最高IF为42.1分；单篇最高引用353次，被列为全球1%之内被高引用论文

参考文献

1.中国医药教育学会真菌病专业委员会,等.中华血液学杂志,2023,44(02):92-97.

2.Li C, et al. Clin Infect Dis. 2024 Dec 12:ciae612.

3.Maffei R, et al. Blood Rev . 2020 Mar;40:100635.

4.Ruiz-Camps I, et al. Ther Adv Infect Dis. 2021 ;8:2049936121989548.

5.安必速(注射用两性霉素B脂质体)说明书

6.Ullmann AJ, et al. Clin Infect Dis. 2006 Aug 15;43(4):e29-38.

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8.Maertens J, et al. Bone Marrow Transplant. 2011 May;46(5):709-18.

9.朱丹苹,等.中华医学杂志, 2024, 104(37):3543-3548.

10.Kobayashi R,et al.Pediatr Int. 2021 May;63(5):550-555.