眼排诊疗，血液科与眼科如何携手？

摘要：慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后常见的并发症，发生率高达30%~70%，可累及多个器官。

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）是异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）后常见的并发症，发生率高达30%~70%，可累及多个器官。眼部是cGVHD最常累及的器官之一，发病率约为40%~60%1。眼部移植物抗宿主病，即眼部排斥反应（简称“眼排”），可累及眼表各结构，尤以角膜、结膜和眼睑为主，临床表现包括干眼（干燥性角结膜炎）、结膜充血、球结膜水肿及角膜糜烂；严重者可进展为角膜溃疡，甚至穿孔2。根据2020年美国国立卫生研究院（NIH）发布的cGVHD临床试验标准共识建议，应在移植前或移植后3个月内建立患者眼部基线资料，并在allo-HSCT术后第一年常规每三个月随访一次，后续随访间隔可酌情延长3。然而，当前眼排的临床管理实践与上述推荐标准仍存在显著差距。德国一项多中心研究显示，仅约50%的allo-HSCT患者在移植后接受了慢性眼部移植物抗宿主病（coGVHD）的评估4。对眼部评估的忽视，可能导致眼排未能得到及时诊断，影响患者的预后。本期特邀中山大学中山眼科中心梁凌毅教授就眼排的现状、MDT协作诊疗等问题发表独到的见解。

眼排诊疗现状：就诊晚、病情重

我国眼排的诊疗现状可概括为“来的晚，病情重”。我们团队的研究数据显示，仅6.3%的患者在移植后3个月内就诊眼科；延迟诊断的中位数时长为6.3个月，且大多数患者（70.3%）延迟诊断时间超过3个月。首诊时重症比例高达76%，视力损害较为常见。进一步分析表明，患者既往眼科就诊≥2次却未确诊是导致coGVHD延迟诊断的风险因素（OR=5.24, 95%CI: 1.40-21.06, P=0.015）；而患者对coGVHD症状的正确认知则是其保护因素（OR=0.29,95%CI: 0.01-1.00, P=0.050）5。上述结果提示，亟需加强眼科与血液科医生以及患者对该疾病的认知。

破局关键：建立多学科诊疗（MDT）协作的早筛早诊模式

早期筛查：目前，眼排的诊断主要依据四项眼部检查指标：眼表疾病指数量表（OSDI）、泪液分泌试验（Schirmer试验）、角膜荧光素钠染色及结膜充血检查6。其中，OSDI问卷操作简便，易于掌握，血液科医生或者患者本人均可使用。该问卷具有较高的敏感度和特异度，适用于移植门诊中对coGVHD的初步筛查。我们团队研究发现，当OSDI评分>19.4分时（见表1），建议转诊至眼科进行更详尽的眼部检查，以明确眼排诊断

精准诊断：既往研究证实，泪腺的炎症反应与纤维化改变是coGVHD关键的病理基础，且泪腺常为早期受累部位。以往评估泪腺的方法（如活检、B超或MRI）存在有创性及分辨率不足等局限。我们团队首次通过前节光学相干断层扫描（OCT）技术观察oGVHD患者睑部泪腺。该技术可观察到90.6%的眼排患者泪腺呈现特征性的“千层糕样”结构改变，且此改变的严重程度与眼排病情呈正相关8MDT协作的全程管理延伸：睑板腺功能障碍（MGD）是HSCT后第二常见眼部并发症，发生率约为50%，常见于coGVHD患者，是干眼的重要原因，但MGD是否与眼排相关，仍不明确。我们团队的研究发现，移植后发生coGVHD和未发生coGVHD的患者MGD患病率相似（87.2%vs.84.4%），严重程度亦相似，且coGVHD的严重程度与MGD不相关。在共聚焦显微镜下发现，无论是否发生coGVHD，患者均存在异常的睑板腺改变；然而，coGVHD患者的睑板腺炎症反应与纤维化程度均更为严重（见图1）。这一现象提示，HSCT后MGD的高发病率或与移植过程本身相关的多种因素有关，而非直接由coGVHD引发。进一步分析显示，淋巴瘤、相合的无关供者与更严重的睑板腺丢失相关（P=0.040，P=0.008）9。此外，我们团队开展的一项动物实验证实，阿糖胞苷化疗可导致泪腺与睑板腺破坏，以及角膜结膜损伤；而给予过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）激动剂干预后，这些组织损伤可得到显著缓解。因此，对HSCT患者的眼部监测应尽早启动，甚至从预处理阶段便可开始10。当然，除了眼排以外，白内障、激素性高眼压、眼底病变等也是移植术后常见眼部改变。我们团队的研究数据提示，高达25.2%的HSCT患者合并眼底病变11。鉴于上述多种并发症的风险，加强系统性眼部随访及实施MDT管理至关重要。

图1 allo-HSCT后伴有及不伴有coGVHD患者的睑板腺变化

coGVHD的主要治疗策略包括（1）减轻眼表炎症：CsA/FK506等局部免疫抑制剂、激素；（2）补充泪液及促进泪液保留：人工泪液，泪点栓塞/封闭，MGM等物理治疗；（3）促进角膜上皮修复：生长因子滴眼液，血制品滴眼液，角膜/巩膜接触镜等；（4）手术治疗：角膜溃疡/穿孔-角膜移植；持续性角膜上皮缺损-羊膜移植，严重者睑缘缝合；眼表重建手术(LSCD-角膜缘移植）；（5）全身治疗：与血液科医生联合治疗，根据全身病情判断12-14。

综上所述，针对我国眼排“来的晚，病情重”（首诊重症率高达76%）的现状，MDT模式才是破局的关键：眼科及血液科应在移植前或移植后3个月内建立眼部基线资料，在移植后规律使用OSDI问卷进行筛查（评分 > 19.4分时及时转诊眼科）；并通过专业检查明确诊断（见图2）。研究证实睑板腺损伤多与移植过程本身相关（如化疗），故监测应从预处理开始。同时，鉴于高达25.2%的患者术后伴发眼底病变，必须建立MDT协作共同管理全身治疗及并发症的长期随访体系，实现早诊早治，最大程度保障患者视功能与生存质量。

图2 HSCT患者眼部监测/诊断流程