摘要：β-羟基丁酸（ β- hydroxybutyrate,BHB）是酮体的主要成分。在长期饥饿，生酮饮食或糖尿病等病理生理状态下， 其血浆浓度 会 迅速攀升 。 BHB 除作为 能量物质 外，还可通过表观遗传机制 —— 组蛋白赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb） ——

β-羟基丁酸（ β- hydroxybutyrate,BHB）是酮体的主要成分。在长期饥饿，生酮饮食或糖尿病等病理生理状态下， 其血浆浓度 会 迅速攀升 。 BHB 除作为 能量物质 外，还可通过表观遗传机制 —— 组蛋白赖氨酸β-羟基丁酰化（Kbhb） —— 激活基因转录，广泛参与细胞 的 功能重塑。 目前研究表明， 该修饰的直接供体 是 β- 羟基丁酰辅酶 A （ β- hydroxybutyryl -C o A ）。然而， 细胞 中的 B HB 如何转化 成 β- 羟基丁酰辅酶 A ？ 特别是 在 β- 羟基丁酰辅酶 A 丰度较低的情况下，组蛋白 β- 羟基丁酰化如何发生 ？ 其具体的生化途径和调控机制目前尚不清楚。

近日 ，天津医科大学基础医学院张锴教授课题组在 Science A dvances 期刊上发表了题为

在 该 研究中，作者通过筛选发现 了 M YST 家族酰基转移酶中的 K AT7 具有 β- 羟基丁酰基转移酶活性。 通过对 S ILAC 定量蛋白质组学 鉴定的 1171 个 Kbhb 位点的特征分析 ，作者 发现 KAT7 偏好组蛋白，特别是 显著 催化 H 3K9 bhb 的发生。为探究其底物特异性的分子机制，作者利用 亲和质谱 策略， 鉴定 了 B HB 堆积条件下 ， K AT7 的 互作蛋白网络， 发现了 其中 A CSS2 较为显著 。

进一步研究发现 ， 细胞外 B HB 的堆积可以促使 A CSS2 从细胞质向细胞核的转移，进而与核定位的 K AT7 形成“ A CSS2-KAT7 ”的复合物。在这一复合物 元件 中， A CSS2 利用 B HB ， A TP 以及 Co A 可以 “原位合成” β- 羟基丁酰辅酶 A ，并提 供 给 K AT7 利用，进而 催化 组蛋白 H 3K9 bhb 的 发生。借助 C UT&T ag 、 R NA- seq 分析 ，作者发现 S AMD9 和 F RMD3 为 H3K9 bhb 调控 的下游 重要 靶基因，并在肿瘤细胞模型中验证了 BHB 驱动的 “ A CSS2-KAT7-H3K9 bhb - S AMD9/ F RMD3 ” 通路对肿瘤细胞恶性行为的影响。

模式图

综上，该研究鉴定了真核细胞中β-羟基丁酰辅酶A合成酶ACSS2、β-羟基丁酰转移酶KAT7及其调控的修饰网络；揭示了ACSS2“感知”BHB入核，协同KAT7催化组蛋白Kbhb的分子机制；阐释了BHB驱动的“ACSS2-KAT7-H3K9bhb”调控轴对转录和肿瘤行为的影响。这一研究不仅加深了 组蛋白 β- 羟基丁酰化 发生机制的理解，也为 肿瘤细胞“酮体代谢——表观遗传调控” 研究提供了新视角 。

天津医科大学王思雨博士、博士研究生牛紫萍为 该论文 的共同第一作者，天津医科大学张锴教授、翟贵金博士为 该轮 文共同通讯作者。

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来源：老田的科学课堂