摘要：β-羟基丁酸（β-hydroxybutyrate，BHB）和乳酸都是体内重要的代谢中间产物，在结构和功能上具有相似性。BHB是一种酮体，通常在饥饿或生酮饮食状态下由肝脏产生，对肥胖、糖尿病、癌症及与年龄相关的慢性疾病具有潜在的改善效果。而乳酸则是糖酵解过程中的

β-羟基丁酸（β-hydroxybutyrate，BHB）和乳酸都是体内重要的代谢中间产物，在结构和功能上具有相似性。BHB是一种酮体，通常在饥饿或生酮饮食状态下由肝脏产生，对肥胖、糖尿病、癌症及与年龄相关的慢性疾病具有潜在的改善效果。而乳酸则是糖酵解过程中的产物，在人体代谢过程中扮演着多种角色。

2022年，美国斯坦福大学Jonathan Z. Long教授、贝勒医学院徐勇教授发现高强度运动后产生的乳酸，通过胞质非特异性二肽酶2（CNDP2）的催化，可以和氨基酸进行缩合反应，形成能够抑制进食和体重的N-乳酰-苯丙氨酸（Lac-Phe），这便是剧烈运动后食欲降低的主要原因，相应成果发表在Nature上。

11月12日，Jonathan Z. Long教授、徐勇教授团队再次携手，联合在Cell上在线发表了最新研究成果“A β-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesogenic ketone metabolites”。研究首次发现并揭示了β-羟基丁酸通过一种全新的次级代谢通路生成BHB-氨基酸，尤其是BHB-苯丙胺酸（BHB-Phe），通过激活下丘脑和脑干中的特定神经元，抑制进食、抵抗肥胖。

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CNDP2在体外、体内催化氨基酸的BHB酰化

BHB和乳酸在结构上具有高度相似性（两者都是羟基脂肪酸，仅在单个亚甲基上有所不同），那么BHB或许也可能在CNDP2的催化作用下形成BHB-氨基酸，从而通过次级代谢途径形成具有调节能量平衡和摄食行为潜力的新代谢物。

为了验证这一假设，研究人员通过体外细胞转染，首先证实CNDP2可以在体外催化氨基酸发生BHB酰化。其中CNDP2对苯丙氨酸的BHB酰化活性最高，而对其他一些氨基酸的活性则较低。值得注意的是，BHB作为底物对于CNDP2活性位点的亲和性比乳酸更高。

进一步研究发现，BHB-氨基酸是内源性小鼠的代谢产物。CNDP2在小鼠肾脏和肠道中的表达量最高，显著高于大脑、肝脏和股四头肌组织，相应的BHB-Phe合成活性也最强。CNDP2基因敲除后，小鼠肾脏和肠道的BHB-Phe合成活性显著降低，表明CNDP2是体内BHB-Phe合成的关键酶。

图1 CNDP2在体内、体外催化氨基酸BHB酰化

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BHB-Phe抑制食物摄入和体重增长

鉴于BHB-Phe是Lac-Phe的同系物，具有化学相似性，且都通过CNDP2生物合成途径。因此研究者推测，BHB-Phe可能与Lac-Phe具有功能相似性，可以调节食物摄入量和体重。

研究首先发现，向饮食诱导的肥胖（DIO）小鼠腹腔注射BHB-Phe，能够显著减少肥胖小鼠的食物摄入量，且不影响其活动水平和能量消耗，表明BHB-Phe通过特异性抑制食物摄入来降低体重。更重要的是，长期给药实验发现BHB-Phe可持续调节体重。

此外，研究发现CNDP2-KO小鼠在高脂饮食下体重正常，但在糖酵解刺激（如跑步机运动或二甲双胍治疗）后，它们的食物摄入和体重显著增加。究其原因，CNDP2催化合成的Lac-Phe和BHB-Phe，能够调节能量平衡和摄食行为。CNDP2敲除后小鼠无法产生再合成这两种代谢物，导致在生酮饮食或酮酯补充后食物摄入和体重增加。由此说明了CNDP2在能量平衡中的重要性。同时显示Lac-Phe和BHB-Phe在不同生理刺激下独立诱导，表明它们在调节体重和能量平衡中可能发挥互补作用。

图2 BHB-Ph可抑制食物摄入和体重增长

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BHB-Phe激活下丘脑和脑干中的神经群

研究进一步确定了BHB-Phe抑制进食的神经生物学机制。研究者首先通过药理学和遗传学方法发现，BHB-Phe与进食紧密相关的黑皮质素4受体（MC4R）、胰高血糖素样肽-1受体（GLP1-R）、生长分化因子GDF15等通路并不相关。

进一步通过依赖神经元活性（c-Fos）的遗传标记手段，研究发现BHB-Phe和Lac-Phe都能够激活多个大脑区域的神经元群，包括下丘脑室旁核（PVH）、视交叉上核（SCN）等，这些区域是调节食欲和能量平衡的关键脑区。同时BHB-Phe和Lac-Phe激活的神经元在某些脑区有重叠，但大多数被激活的神经元具备特异性，表明BHB-Phe和Lac-Phe可能通过不同的神经途径影响摄食行为。

图3 大脑中BHB-Phe-和Lac-Phe激活神经元的TRAP/c-Fos映射

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CNDP2酶活性和BHB氨基酸的保守性

最后，研究通过体外实验和细胞实验，证实CNDP2依赖性氨基酸BHB酰化途径在人类中的保守性。重组人类CNDP2蛋白能够催化BHB与苯丙氨酸合成BHB-Phe。CNDP2的敲除导致细胞中BHB-氨基酸合成活性的显著下降，证实了内源性氨基酸BHB酰化活性存在于人类细胞中，且主要由CNDP2介导。

此外，通过测量人类志愿者摄入酮酯饮料后血浆中BHB-氨基酸的水平，研究人员发现血浆中BHB-氨基酸在基线水平可检测，并且在摄入酮酯后显著增加，表明BHB-氨基酸的合成和调节在人类中是活跃的。这些发现强调了BHB在人类能量代谢和体重调节中的潜在重要性，为未来的研究和治疗策略开发提供了重要的科学基础。

图4 人血浆中人CNDP2活性和BHB氨基酸的检测

综上所述，类似于已知的Lac-Phe（乳酸苯丙氨酸），研究首次揭示了依赖于CNDP2的BHB次级代谢途径，合成产生BHB氨基酸家族。其中BHB-Phe作为最丰富的BHB氨基酸代谢物，是Lac-Phe的结构和功能同系物，可激活下丘脑和脑干神经元并抑制进食，从而减少食物摄入量和体重。为防治肥胖以及与其相关的慢性疾病提供新的可能。

图5 本研究模式图

景杰评述

本研究揭示了与乳酸类似，β-羟基丁酸通过CNDP2酶的新代谢途径，在调节能量平衡和体重中起着关键作用。研究不仅揭示了CNDP2在连接不同代谢途径中的作用，也扩展了我们对BHB生物学功能的认识。

值得一提的是，CNDP2酶同时发挥对乳酸和β-羟基丁酸代谢的调控。这种双重调控功能，将“糖酵解”和“酮体代谢”联系起来。由此启发我们，在不同的生理和营养状态下，细胞通过调节Lac和BHB的水平，共同参与能量平衡的调节。这一发现为理解代谢调控网络提供了新的视角，并可能对治疗肥胖和代谢性疾病的新策略开发具有重要意义。

参考文献：
Moya-Garzon MD, et al. 2024. A β-hydroxybutyrate shunt pathway generates anti-obesity ketone metabolites. Cell.

来源：景杰生物