摘要：在骨肉瘤的研究领域，一直以来对于有效治疗靶点和药物的探索都至关重要。传统认知中，对于KRAS突变型骨肉瘤的治疗手段相对有限。而此次研究发现的Daraxonrasib，可能为这一难题带来新的解决方案，这无疑引发了广泛关注，促使我们深入探究其作用机制和效果。
1. 研究背景与吸引点
在骨肉瘤的研究领域，一直以来对于有效治疗靶点和药物的探索都至关重要。传统认知中，对于KRAS突变型骨肉瘤的治疗手段相对有限。而此次研究发现的Daraxonrasib，可能为这一难题带来新的解决方案，这无疑引发了广泛关注，促使我们深入探究其作用机制和效果。
2. Daraxonrasib对KRAS突变型骨肉瘤增殖的抑制作用
2.1 细胞基础水平检测与实验设计
首先，研究人员测量了HOS和HOS - 143B（143B）细胞中KRAS的基础水平，证实KRAS在HOS - 143B细胞中过表达。为探究Daraxonrasib对KRAS野生型和突变型骨肉瘤的作用，开展了细胞毒性检测实验。剂量反应实验结果显示，在所有测试剂量下，Daraxonrasib均抑制HOS - 143B细胞，对HOS细胞活力却无显著影响。这一结果表明，Daraxonrasib具有特异性，能针对具有KRAS突变的细胞发挥抑制活力的作用。
2.2 时间对细胞增殖的影响实验
为确定Daraxonrasib随时间对细胞增殖的影响，研究人员用5 nM Daraxonrasib或二甲基亚砜（DMSO）处理HOS - 143B和HOS细胞3天。结果发现，Daraxonrasib显著抑制了HOS - 143B细胞的增殖，而HOS细胞生长未受抑制。且HOS - 143B细胞的基础增殖率显著高于HOS细胞。随后，为期八天的集落形成试验进一步表明，Daraxonrasib处理显著减少了HOS - 143B细胞的集落数量，对HOS细胞则毫无影响。这些实验充分说明，Daraxonrasib选择性抑制突变型KRAS骨肉瘤的生长。
3. Daraxonrasib对HOS - 143B细胞转移潜能的抑制作用
为研究Daraxonrasib是否具有抗癌作用，研究人员进行了伤口愈合和侵袭实验。实验结果值得关注，Daraxonrasib选择性抑制了HOS - 143B细胞的迁移和侵袭能力，而HOS细胞的侵袭能力在Daraxonrasib处理后没有变化。这表明Daraxonrasib以KRAS突变选择性方式抑制与癌症转移相关的信号通路，为控制骨肉瘤的转移提供了新的方向。
4. Daraxonrasib对基质金属蛋白酶活性及mRNA水平的影响
4.1 MMP - 9活性与mRNA水平变化
已有研究表明，通过激活PI3K/AKT信号通路使MMP9上调可促进骨肉瘤迁移，且MMP2和MMP9被视为转移和血管生成的标志物。明胶酶谱分析显示，在HOS - 143B细胞中，Daraxonrasib上调了MMP2的活性，显著抑制了MMP9的活性；在HOS细胞中，其对MMP2和MMP9的活性均无影响。对MMP2和MMP9的mRNA水平研究发现，Daraxonrasib显著增加了HOS - 143B细胞中MMP2的mRNA表达，显著降低了MMP9的mRNA表达，对HOS细胞中二者的mRNA表达无影响。
4.2 MMP1活性与mRNA水平变化
有报道称，MMP1活性通过上调血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）刺激血管生成和内皮细胞增殖，且HOS - 143B细胞中MMP1和MMP9高表达。研究人员评估了七种骨肉瘤细胞系中MMP1的mRNA表达，发现MMP1在HOS - 143B细胞中的表达最高。胶原酶谱法检测显示，Daraxonrasib显著下调了HOS - 143B细胞中MMP1的表达，对HOS细胞无影响。进一步评估HOS和HOS - 143B细胞中MMP1的mRNA，证实只有HOS - 143B细胞中MMP1的mRNA被选择性抑制。
5. Daraxonrasib对HOS - 143B细胞信号传导的影响
5.1 AKT/ETS1信号传导的抑制
Daraxonrasib可招募亲环蛋白A（CYPA）至KRAS，阻断KRAS与下游效应分子（如RAF和PI3K）的相互作用。研究发现，Daraxonrasib降低了HOS - 143B细胞中活性磷酸化形式的细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2），在较高剂量下，也抑制了HOS细胞中ERK1/2的活性形式。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，ETS1是受AKT调控的转移调节转录因子。Daraxonrasib处理抑制了HOS - 143B细胞中AKT的磷酸化和ETS1的表达，HOS细胞中则无此变化。
5.2 ETS1转录活性的抑制
研究人员假设Daraxonrasib介导的ETS1下调会减弱ETS1调控的靶基因的转录活性。通过实时荧光定量聚合酶链反应（qPCR）检测先前报道的三个参与促进细胞增殖的ETS1靶基因CCN1、CCN2和CCND1的表达，结果显示，在HOS - 143B细胞中，Daraxonrasib处理下调了这些基因的表达，对HOS细胞中这些基因的mRNA表达无影响。这表明Daraxonrasib抑制KRAS突变细胞中的AKT/ETS1信号传导，导致相关基因表达受抑制。
6. Daraxonrasib抑制作用与活性KRAS持续时间的关系
KRAS突变使癌细胞通过维持较高比例处于活性鸟苷三磷酸（GTP）结合状态的KRAS来实现增殖。研究人员假设活性KRAS的增加可能会使野生型KRAS的骨肉瘤细胞对Daraxonrasib的抑制作用更敏感。为此，使用小干扰RNA（siRNA）沉默HOS细胞中RASA1的表达。结果显示，si - RASA1有效抑制了RASA1的表达，且RASA1的抑制显著增加了HOS细胞中GTP - KRAS的水平。在此条件下评估Daraxonrasib的细胞毒性发现，Daraxonrasib以剂量依赖的方式显著抑制了转染针对RASA1的siRNA的HOS细胞的活力，对转染si - Scramble的HOS细胞无影响。
7. 行业前瞻
此次关于Daraxonrasib对KRAS突变型骨肉瘤的研究成果令人振奋。从目前的实验结果来看，Daraxonrasib展现出对KRAS突变型骨肉瘤细胞增殖、转移潜能等多方面的抑制作用，为骨肉瘤的治疗提供了新的潜在药物选择。未来，随着研究的深入，有望进一步明确Daraxonrasib在体内的作用机制和效果，开展更多的临床试验，评估其安全性和有效性，为KRAS突变型骨肉瘤患者带来新的治疗希望。同时，也可能基于此发现更多针对骨肉瘤特定靶点的药物研发方向，推动整个骨肉瘤治疗领域的发展。
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来源：健康新宠
