摘要：在非小细胞肺癌（NSCLC）中，Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物（KRAS）基因最常见的密码子变异是KRAS G12C突变，约占KRAS突变NSCLC的39%，中国NSCLC中KRAS G12C突变的发生率约为4.3% [1-2]。自1982年发现KRAS
// 前 言 //
在非小细胞肺癌（NSCLC）中，Kirsten大鼠肉瘤病毒基因同源物（KRAS）基因最常见的密码子变异是KRAS G12C突变，约占KRAS突变NSCLC的39%，中国NSCLC中KRAS G12C突变的发生率约为4.3% [1-2]。自1982年发现KRAS基因的四十余年里，KRAS靶向治疗的临床转化进展缓慢，KRAS基因也一度被认为是“不可成药”的靶点。与之形成鲜明对比的是，同样属于驱动基因的EGFR、ALK等突变靶点已陆续实现精准治疗。为何KRAS靶向治疗之路如此坎坷？直至靶向KRAS G12C突变的高选择性抑制剂取得突破性进展，这一沉寂多年的靶点终于迎来了“破冰”时刻。值得关注的是，已有诸多专家对戈来雷塞的分子设计与临床潜力给予了积极评价。基于此，本文将整理KRAS突变的特点及其在NSCLC靶向治疗中的研发困境和治疗进展，带您一探戈来雷塞背后的精准结构设计与创新机制。
机制解码：KRAS突变为何一度被认为“不可成药”
1982年，KRAS被首次发现为人类肿瘤相关的致癌基因，其位于12号染色体，属于RAS基因家族。KRAS基因编码一种小型GTP酶（small GTPase），分布于细胞膜内侧，其活性因与鸟嘌呤二核苷酸磷酸（GDP）或鸟嘌呤三核苷酸磷酸（GTP）的结合转换而发生切换。KRAS突变涉及GTPase活性改变，导致GTP 水解的速度减慢，使KRAS主要处于激活状态（图1），持续激活下游信号传导导致不可控的细胞增殖，最终诱发癌症[3-4]。
图1. KRAS突变使KRAS保持在激活状态
KRAS靶向药物研发如此“难啃”主要源于以下三大挑战：首先，药物与KRAS的竞争性结合异常困难。KRAS与GTP/GDP具有较高的亲和力，结合亲和系数达到皮摩尔级，且细胞内GTP/GDP浓度高达微摩尔级，药物分子需要在如此极端的生理环境下实现有效竞争性结合，这要求抑制剂必须具备超越传统激酶抑制剂的超高亲和力，传统竞争性抑制策略显然并不适用于KRAS突变[5]；其次，KRAS蛋白缺乏成药性口袋。与许多“可以塞进口袋”的靶点不同，KRAS蛋白表面近乎球形，表面相对平滑，缺乏明显的结合位点，这要求药物需要像一颗钉子插进玻璃球一样，且既要牢靠又不能滑落，这对药物分子的设计提出了极大的挑战；最后，KRAS突变的上下游通路复杂，涉及多个信号通路。一旦对KRAS过度抑制容易影响正常细胞功能，因此，如何在疗效与安全性之间取得平衡成为KRAS抑制剂研发过程中的一大难题[6-7]。
直到近年，在KRAS G12C突变体发现第12位密码子处发生甘氨酸到半胱氨酸（Cys12）的改变，使小分子抑制剂通过结合GDP KRAS蛋白上一个氨基酸口袋Switch II的半胱氨酸残基（共价结合位点）将KRAS蛋白锁定在失活构象，进而抑制了KRAS下游信号通路的持续激活，从而抑制肿瘤的生长，KRAS G12C抑制剂就此迎来了“破局”之机[8]。而其他类型的KRAS G12突变蛋白中不存在半胱氨酸Cys12，缺乏不可逆结合位点，因此KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D和KRAS Q61H等KRAS突变的治疗进展缓慢。然而，KRAS G12C抑制剂的前期探索也遇到了挑战：1.药物活性与溶解度之间的取舍。在索托拉西布研发初期，早期候选化合物（R-24）虽抑制活性更强，但因溶解度低（IC50=0.028µM，溶解度=12 PBS µM），口服生物利用度低而被淘汰，最终研究者平衡了候选分子的活性和溶解度，确认了化合物AMG-510（IC50=0.068µM，溶解度=423 PBS µM）即索托拉西布[9]。2.给药频次的问题。目前的KRAS药物均为共价结合Switch II口袋即不可逆结合，其与靶标的结合方式带来了“单次命中，持续生效”的特点。药物最好能一次性与尽可能多的KRAS蛋白结合，进行“一波流”地抑制，直至新的KRAS蛋白合成后再次给药，即足以抑制肿瘤的发生。而KRAS多久新生一次呢？研究表明，KRAS蛋白22-24h新生周期[10]。基于以上两点，KRAS G12C抑制剂的峰值血药浓度更为关键，血药浓度的持续时间反而会增加脱靶风险，增加不良事件。因此，一天内的高浓度冲击给药更为合理。而前期探索中，多个KRAS G12C抑制剂曾试图每天一次给药，但因无法达到有效抑制浓度，更改为一天两次[11]。
精准突围：戈来雷塞的设计始末
戈来雷塞（JAB-21822）之所以被众多专家看好，是因为它在药物设计和临床疗效方面实现了关键突破[12]：第一步，提高了抑制活性。戈来雷塞的母环引入氰基和氯取代氟，增强分子亲水性与活性，使得戈来雷塞在SOS1和pERK模型下的IC50仅为2.04nM和14.18nM；第二步，封闭代谢位点，改变构象，减少肝毒性。戈来雷塞的芳环上进一步引入氟取代，封闭代谢位点，减少此路径上的代谢产物，提高稳定性。戈来雷塞的母核由船式构型转向椅式构型，增强分子刚性，结合更牢固。同时，因母环酚羟基容易被代谢为毒性醌类中间体引发肝毒性，封闭此位点极大地减少了其带来的肝毒性；第三步，戈来雷塞采用枸橼酸共晶晶型解决药物溶解度的难题，较游离型显著提升溶解度约8.65倍，确保药物快速吸收并达到有效浓度，一天一次口服，方便患者，同时减少脱靶效应，安全性好（图2）。
图2. 戈来雷塞药物结构
临床前研究显示，戈来雷塞800mg QD给药，药峰浓度达9.41μg/mL，实现了药物的强力冲击。在给药24h人体游离药物降至0.0068ug/ml，降低不良反应的发生率，提高治疗的安全性。值得注意的是，在给药24h后，裸鼠模型中血浆药物浓度低于检测下限，但p-Erk抑制率仍高达79%，表明即使在血药浓度较低的情况下，药物依然维持了显著的下游信号通路抑制。这一结果从侧面验证了戈来雷塞具备“高峰冲击+持续抑制”的药代动力学特征：只需一天一次的给药，即能实现有效覆盖。这一核心机制正源于戈来雷塞在分子设计上的精准打磨，其通过母环修饰、代谢位点封闭、构型转变、共晶技术的药物设计，解决了既往KRAS G12C抑制剂面临的活性和溶解度矛盾，实现了一天一次给药的同时，更低剂量但更强冲击、更强活性和更佳安全性的药物优化。
临床数据：戈来雷塞一击即中，点亮高质量长期生存
戈来雷塞的结构优势在治疗既往经治的KRAS G12C突变NSCLC的关键性II期临床研究中得到充分体现，在疗效方面，首次披露的数据显示，戈来雷塞治疗的客观缓解率（ORR）高达47.9%，其中30.8%的患者缓解深度>50%，疾病控制率（DCR）达86.3%，中位无进展生存期（PFS）达8.2个月，中位总生存期（OS）达13.6个月[13]。值得注意的是，戈来雷塞首次披露的数据中已观察到优异的临床疗效，近31%的患者实现深度缓解，而深度缓解往往可进一步转化为DOR/OS获益。随着随访时间的延长，相信戈来雷塞未来能在OS上取得更显著的获益。在安全性方面，常见于其他KRAS G12C抑制剂的胃肠道不良反应、水肿、疲乏及AST/ALT升高发生率也较低。通过药物结构改造，戈来雷塞治疗KRAS G12C突变NSCLC患者实现了有效性与安全性的双重优化。
基于以上结果，戈来雷塞用于既往至少接受过一线系统性治疗的KRAS G12C突变局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗的适应证申请正在审批中，期待未来中国国家药品监督管理局（NMPA）审批结果的公布。此外，戈来雷塞在KRAS G12C突变NSCLC患者的一线治疗中展现出应用潜力，评估戈来雷塞联合SHP2抑制剂（JAB-3312）一线治疗KRAS G12C突变的晚期NSCLC的疗效及安全性的大型III期临床试验正在积极开展，期待未来研究结果的公布。
小结
戈来雷塞通过结构创新与给药策略的全面优化，开启了KRAS突变NSCLC的靶向治疗新纪元。戈来雷塞的成功开发或将改写了我国KRAS突变晚期NSCLC患者的治疗格局，为KRAS G12C突变的肿瘤患者带来治疗新希望。未来，随着联合治疗与生物标志物研究的深入，KRAS G12C突变NSCLC的长生存愿景或将触手可及。
参考文献：
[1] El Osta B, Behera M, Kim S, et al. Characteristics and Outcomes of Patients With Metastatic KRAS-Mutant Lung Adenocarcinomas: The Lung Cancer Mutation Consortium Experience. J Thorac Oncol. 2019;14(5):876-889.
[2] Loong HH, Du N, Cheng C, et al. KRAS G12C mutations in Asia: a landscape analysis of 11,951 Chinese tumor samples. Transl Lung Cancer Res. 2020;9(5):1759-1769.
[3] Burns Timothy F, Borghaei Hossein, Ramalingam Suresh S, et al. Targeting KRAS-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: One Mutation at a Time, With a Focus on KRAS G12C Mutations.[J] .J Clin Oncol, 2020, 38: 4208-4218.
[4] Doleschal, B. Unraveling (K)RAS in pancreatic ductal adenocarcinoma. memo 17, 292–296 (2024).
[5] Parikh Kaushal, Banna Giuseppe, Liu Stephen V, et al. Drugging KRAS: current perspectives and state-of-art review.[J] .J Hematol Oncol, 2022, 15: 152.
[6] Punekar Salman R, Velcheti Vamsidhar, Neel Benjamin G, et al. The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies.[J] .Nat Rev Clin Oncol, 2022, 19: 637-655.
[7] Janes MR, Zhang J, Li LS, et al. Targeting KRAS Mutant Cancers with a Covalent G12C-Specific Inhibitor. Cell. 2018;172(3):578-589.e17.
[8] Lanman BA, Allen JR, Allen JG, et al. Discovery of a Covalent Inhibitor of KRASG12C (AMG 510) for the Treatment of Solid Tumors. J Med Chem. 2020;63(1):52-65.
[9] Cox AD, Fesik SW, Kimmelman AC, Luo J, Der CJ. Drugging the undruggable RAS: Mission possible?. Nat Rev Drug Discov. 2014;13(11):828-851.
[10] Schwanhäusser B, Busse D, Li N, et al. Global quantification of mammalian gene expression control. Nature. 2011;473(7347):337-342.
[11] Lanman BA, Allen JR, Allen JG, et al. Discovery of a Covalent Inhibitor of KRASG12C (AMG 510) for the Treatment of Solid Tumors. J Med Chem. 2020;63(1):52-65.
[12] Li A, Li S, Wang P, et al. Design, Structure Optimization, and Preclinical Characterization of JAB-21822, a Covalent Inhibitor of KRASG12C. J Med Chem. 2025;68(3):2422-2436.
[13] Shi Y, Fang J, Xing L, et al. Glecirasib in KRASG12C-mutated nonsmall-cell lung cancer: a phase 2b trial. Nat Med. Published online January 6, 2025.
编辑：Coco
审校：Ari
排版：Kenken
执行：Uni
本平台旨在为医疗卫生专业人士传递更多医学信息。本平台发布的内容，不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解医学信息以外的目的，本平台不承担相关责任。本平台对发布的内容，并不代表同意其描述和观点。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
来源：健康睡眠倡导
