摘要：ALS动物模型概述肌萎缩侧索硬化症（ALS）的动物模型在研究疾病机制和治疗策略中具有重要意义。以下为几种常用的ALS鼠类模型及其特征：1. Wobbler鼠Wobbler鼠是研究最广泛的ALS模型之一。出生后3～4周逐渐出现前肢无力，存活期约1年。病理学表现为
肌萎缩侧索硬化症（ALS），俗称渐冻症，其动物模型在研究该疾病的病因、病理机制及治疗方法中发挥着关键作用。目前，ALS啮齿类动物模型主要通过基因编辑技术构建，包括SOD1、TDP-43、VCP、FUS、ALSIN等基因的突变体，以及采用不同启动子的转基因或基因敲除小鼠。此外，Wobbler小鼠作为自发突变的ALS易感品系，以及免疫原诱导的豚鼠ALS模型，也被广泛应用于研究（表2）。其中，Wobbler小鼠作为50年前建立的经典ALS模型，至今仍被广泛使用。而hmSOD1-G93A突变基因转基因小鼠是目前使用最广泛的ALS模型，能够较好地模拟氧化应激对运动神经元的损伤机制，为ALS研究提供了重要的实验工具。
ALS动物模型概述肌萎缩侧索硬化症（ALS）的动物模型在研究疾病机制和治疗策略中具有重要意义。以下为几种常用的ALS鼠类模型及其特征：1. Wobbler鼠Wobbler鼠是研究最广泛的ALS模型之一。出生后3～4周逐渐出现前肢无力，存活期约1年。病理学表现为脊髓前角细胞近端轴突变性和空泡化，提示其为轴突病和神经元病模型。该模型脑部受损较少，已知为11号染色体常染色体隐性遗传，但具体致病基因尚未明确。2. 进行性MND鼠该模型为常染色体隐性遗传，基因缺陷位于13号染色体，具体机制未明。出生后3周出现骨盆肌和后肢无力，6～7周龄死亡。病理特征为远端运动轴突病变（粒状内质网解体），而运动神经元（MN）相对未受累，与人类ALS病理改变相似。3. MND鼠该模型表现为5～11月龄出现后肢僵硬、萎缩及麻痹，存活期通常不超过14个月。病理学特征包括脊髓、舌下核及运动皮质MN退变，伴神经元肿胀、胞浆包涵体及溶酶体异常，并伴有严重视网膜变性。其基因缺陷未明，属8号染色体常染色体显性遗传。4. 神经肌肉变性（NMD）鼠NMD鼠为19号染色体常染色体隐性遗传模型。出生后2周开始出现快速进展的后肢无力，存活期通常不超过4周。病理学表现为腰髓MN胞体退变。其基因缺陷为ATP酶／DNA螺旋酶基因中的单个氨基酸缺失及剪接供体位点突变（SMbp2基因）。5. SOD1及G93A鼠模型铜／锌超氧化物歧化酶（SOD1）突变与15%～20%的人类家族性ALS相关，为常染色体显性遗传病，与染色体21q22.1及21q22.2基因突变相关。SOD1突变导致神经丝蛋白异常聚集，引发轴突传输障碍及细胞骨架病变。G93A鼠模型（93位甘氨酸突变为丙氨酸）是目前研究最广泛的ALS模型之一，其运动行为及病理变化与人类ALS高度相似。行为学测试方法1. 一般状况评分从第8周开始每日评分，参考Vercelli等人的1-5分评分标准：5分：无运动功能障碍4分：悬吊时后肢伸展异常或震颤3分：明显后肢无力、步态异常2分：双后肢完全瘫痪，仅靠前肢爬行1分：双后肢完全瘫痪，仰卧后20秒内无法翻转2. 转棒实验将小鼠置于转棒仪上，转速从1转/分逐渐增至15转/分，记录小鼠在滚轴上持续不掉落的时间（以秒计）。实验前训练3天，每天2次，以180秒为分界值。每周测试一次，取最长记录。3. 步长测量使用步行追踪分析系统（Framework 4.0）记录小鼠在避光步行通道中的足迹。高速摄像机连续记录至少3个步行周期，分析步长及步态参数。4. 抓力测试将小鼠置于抓力仪中央，轻拉其尾巴记录抓力值。每只小鼠测试3次，取最大值。抓力值反映四肢肌肉力量。5. 悬挂测试将小鼠置于60cm×40cm金属网中央，旋转180°使其倒置，记录悬挂时间（上限180秒）。每只小鼠测试2次，取平均值。悬挂时间反映四肢抓取力。6. 爬杆测试将小鼠头朝下置于垂直木杆顶部，记录其下降至底部平台的时间。实验前训练3天，每天2次，分界值为15秒。每只小鼠测试3次，取平均值。爬行时间越短，运动协调能力越强。7. 旋转实验从第9周开始进行转棒实验，实验前5天为适应期。每周测试一次，记录小鼠在滚轴上持续不掉落的时间（以秒计）。8. 悬绳试验用于评估小鼠肌力。将小鼠倒挂于高60cm的笼子盖上，记录其倒挂的最长时间。测试3次，取最长记录。 来源：科学探测人
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